5. 일반적 주의
1) 감염:
(1) 감염위험: 이 약은 림프조직 내에서 가역적인 림프구의 분리를 나타내어 베이스라인 30~40% 수준까지의 용량 의존적인 말초 림프구 수 감소를 유발한다. 따라서, 이 약은 감염 위험을 높일 수 있다.
개발 단계 중 이 약을 투여 받은 환자에서 치명적인 감염은 발생하지 않았지만, 다른 S1P 수용체 조절제에서 생명을 위협하고 드물지만 치명적인 감염이 보고되었다.
3상 OPTIMUM 임상에서, 전반적인 감염률은 이 약 투여군과 테리플루노마이드 14 mg 투여군(각각 54.2% vs. 52.1%) 간 서로 유사하였다. 비인두염과 바이러스 감염은 이 약을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생하였다. 중대하거나 중증의 감염은 이 약을 투여 받은 환자에서 1.6% 발생한 반면, 테리플루노마이드 14 mg를 투여 받은 환자에서 0.9% 발생하였다.
이 약 투여 개시 전, 최신의 분획검사를 포함한 CBC(즉 6개월 이내 또는 이전 치료를 중단한 후) 결과를 평가해야 한다.
중증의 활성 감염이 있는 환자의 경우, 감염이 치료될 때까지 이 약의 투여 개시를 연기해야 한다.
개발 단계에서, 말초 림프구 수 감소 효과와 같은 악력학 효과는 이 약 투여 중단 후 1주 이내에 정상 범위로 회복되었다.
OPTIMUM 연구에서, 말초 림프구 수는 이 약 투여 중단 후 첫 번째 검사 시점이었던 2주 이내에 정상 범위로 회복되었다.
이 약의 투여 중단 후 1-2주 동안은 지속적으로 감염의 징후와 증상에 주의를 기울여야 한다.
치료 중 감염 증상을 나타낸 환자에 대해 효과적인 진단과 치료 전략이 필요하다. 환자에게 중대한 감염이 발생했을 경우, 이 약 투여 중단을 고려해야 한다.
① 헤르페스 바이러스 감염: 이 약의 개발 단계에서 헤르페스 바이러스 감염 사례가 보고되었다.
OPTIMUM 임상에서, 이 약을 투여 받은 환자와 테리플루노마이드 14 mg을 투여 받은 환자 모두에서 헤르페스 감염 발생률은 4.8%이었다. 수두의 병력에 대한 의료 전문가의 확인이 없거나 또는 수두-대상포진 바이러스(VZV)에 대한 백신 접종 완료 기록이 없는 환자에 대해서는 이 약의 투여를 개시하기 전에 수두-대상포진 바이러스 항체 검사를 수행해야 한다.
② 크립토콕쿠스 감염: 다른 S1P 수용체 조절제에서 치명적인 크립토콕쿠스 수막염(CM; Cryptococcal meningitis)과 파종 크립토콕쿠스 감염 사례가 보고되었다. 개발 단계에서 이 약을 투여 받은 환자에서 크립토콕쿠스 수막염 발생 사례는 없었다. 의료진은 크립토콕쿠스 수막염 임상 증상과 징후에 주의를 기울여야 한다. 크립토콕쿠스 감염에 해당하는 증상과 징후를 보이는 환자는 신속하게 진단평가 및 치료되어야 한다. 크립토콕쿠스 감염이 배제될 때까지 이 약의 투여를 중단해야 하며, 크립토콕쿠스 수막염으로 진단된 경우, 적절한 치료를 시작해야 한다.
③ 진행 다초점 백색질 뇌증(PML; progressive multifocal leukoencephalopathy): 진행 다초점 백색질 뇌증은 JC 바이러스(JCV)에 의해서 뇌에 발생하는 바이러스성 기회 감염이며, 전형적으로 면역력이 약화된 환자에서만 발생하며, 보통 사망이나 심각한 장애를 초래한다. 진행 다초점 백색질 뇌증의 전형적인 증상은 신체 한 부분의 진행성 약화 또는 팔다리 둔함, 시각장애, 혼돈, 인격 변화 등을 야기하는 사고(thinking), 기억 및 지남력의 변화 등 다양하고, 수일에서 수주에 걸쳐 진행된다.
개발 단계에서 이 약을 복용한 환자에서 PML 또는 PML-IRIS(Immune reconstitution inflammatory syndrome, 면역 재구성 염증 증후군) 사례는 보고되지 않았다. 하지만, S1P 수용체 조절제와 다른 다발성 경화증 치료제를 투여 받은 환자에서 PML 또는 PML-IRIS가 보고되었으며, 몇 가지 위험 인자(예: 면역력이 약화된 환자, 면역억제제를 병용한 환자)와의 연관성이 알려졌다. 의료진은 PML을 암시하는 임상적 증상 또는 MRI 소견에 유의해야 한다. 임상적 징후나 증상이 나타나기 전에 MRI 소견이 관찰될 수 있다. PML이 의심될 경우, 이 약의 투여는 PML이 배제되기 전까지 중단되어야 한다. PML로 확진 될 경우, 이 약의 투여는 중단되어야 한다.
S1P 수용체 조절제로 치료를 받은 환자 중 PML이 발생한 후 치료를 중단한 환자에게서 IRIS가 보고되었다. IRIS는 임상적인 환자 상태의 급격한 저하로 나타날 수 있으며, 심각한 신경학적 합병증이나 사망을 초래할 수 있고, 종종 MRI에서의 특징적인 변화와 관련되어 있다. PML 환자에서 IRIS의 발병 시점은 일반적으로 S1P 수용체 조절제 중단 후 몇 달 이내였다. IRIS 발생에 대한 모니터링 및 관련 염증의 적절한 치료가 수행되어야 한다.
(2) 항암제, 면역-조절 또는 면역억제제의 과거 복용 및 병용: 추가적인 면역계 영향 위험 때문에 항암제, 면역-조절 또는 면역억제제(코르티코스테로이드 포함)는 주의하여 병용 투여해야만 한다 (상호작용- 항암제, 면역-조절 요법 또는 면역억제제 참고).
(3) 백신접종: 수두의 병력에 대한 의료 전문가의 확인이 없거나 또는 수두-대상포진 바이러스(VZV)에 대한 백신 접종 완료 기록이 없는 환자에 대해서는 이 약의 투여를 개시하기 전에 수두-대상포진 바이러스 항체 검사를 수행해야 한다. 수두-대상포진 바이러스 항체가 없는 환자는 이 약 치료 개시 전 수두 백신 접종 완료가 권고된다. 백신의 최대 효과 발현을 위해 접종 후 4주 간 이 약의 투여를 늦춰야 한다.
이 약을 투여 받는 환자에서 백신접종의 유효성, 안전성은 알려져 있지 않다. 이 약을 투여 받는 동안 백신 접종의 효과가 낮아질 수 있다.
생백신의 사용은 이 약 투여 기간 동안 피해야 한다. 생백신 접종이 필요한 경우, 계획된 접종 일정의 1주 전부터 접종 후 4주까지는 이 약을 중단해야 한다 (상호작용- 백신 참고).
2) 서맥 부정맥과 방실 전도 지연: 이 약의 개시에 의해 일시적인 심박수 감소와 방실(AV) 전도 지연이 나타나기 때문에, 이 약의 유지 용량인 20 mg에 도달할 때까지 반드시 용량 증량 적정법을 따라야 한다.
다음의 환자에서 이 약은 연구되지 않았다:
· 베이스라인 심전도에서 안정시 심박수가 50bpm 미만인 환자
· 치료 개시 전 6개월 이내에 심근경색이나 불안정한 허혈성 심장질환 발생 이력이 있는 환자
· 심부전(New York Heart Association class III-IV) 또는 다른 중증의 심장 질환 환자
· 심장 전도 또는 율동 장애(동방 심장 차단, 증상성 서맥, 심방조동 또는 심방세동, 심실성 부정맥, 심정지를 포함)의 병력이 있거나 스크리닝 시 해당 질환이 발견된 환자
· 스크리닝 시 Mobitz II형의 2도 방실 차단 또는 그 이상의 방실 차단이 발견된 환자
· 스크리닝 시 QTcF 간격 > 470 ms (여성), > 450 ms(남성)인 환자
· 심장 장애와 관련이 있는 실신 병력이 있는 환자
· 조절되지 않는 전신 동맥 고혈압이 있는 환자
① 심박수 감소: 이 약의 첫 번째 투여 후, 심박수의 감소는 일반적으로 1시간 이내에 시작되며 심박수 최저점에 2-4시간 이내에 도달한다. 심박수는 일반적으로 투여 시작 후 4-5시간 안에 베이스라인으로 돌아온다. 투여 1일 차의 평균 심박수 감소는 1분당 6회(bpm)이다. 1일 차 이후 용량 적정을 하면서, 심박수 감소는 더 적게 나타나게 된다.
OPTIMUM 임상에서, 치료 개시 시 서맥(심전도 상 동성서맥(심박수 50 bpm 미만))은 이 약 투여군에서 5.8%, 그리고 테리플루노마이드 14 mg 투여군에서 1.6% 발생하였다. 서맥을 경험한 환자는 일반적으로 무증상이었다. 모든 환자에서 서맥은 저절로 회복되었으며, 이 약의 치료 중단이 필요하지 않았다. 투여 첫 날, 이 약을 투여 받은 3명의 환자에서 무증상의 심박수 감소(40 bpm 이하)가 발생하였다; 3명의 환자 모두 베이스라인 심박수는 55 ppm 미만이었다.
② 방실 전도 지연: 이 약 치료 개시는 일시적인 방실 전도 지연과 관계가 있으며 용량 적정 기간동안 관찰된 심박수 감소와 유사한 일시적 패턴을 따른다. OPTIMUM 임상에서, 1도 방실 차단(심전도에서 연장된 PR 간격)으로 나타난 방실 전도 지연은 이 약을 투여 받은 환자와 테리플루노마이드 14 mg을 투여 받은 환자에서 각각 3.4%, 1.2%로 발생하였다. 임상시험에서 Mobitz Ⅰ형 (Wenckebach)의 2도 방실차단은 관찰되지 않았다. 전도 이상은 대개 일시적, 무증상이었으며 치료 개시 24시간 이내에 해소되었고, 치료를 필요로 하지 않았으며 이 약의 치료 중단이 필요하지 않았다.
다음의 환자가 이 약의 투여를 고려할 경우, 심장 전문의와 상담해야 한다:
· 중대한 QT 연장이 있는 환자 (QTc> 500 msec)
· 심방조동/세동 또는 Class Ia 또는 Class III 항부정맥 약물을 투여 받는 부정맥 환자
· 불안정한 허혈성 심장 질환, 치료 개시 시점보다 6개월 이상 전에 발생한 비대상성 심부전, 심정지 이력, 뇌혈관 질환(치료 개시 시점보다 6개월 이상 전에 발생한 일과성 허혈 발작(TIA), 뇌졸중), 및 조절되지 않는 고혈압이 있는 환자
· Mobitz II형의 2도 방실 차단 또는 그 이상의 방실 차단, 동기능 부전 증후군, 또는 동방 심장 차단의 병력이 있는 환자 (다음 환자에는 투여하지 말 것 참고)
③ 치료 개시 시 권고사항
· 기저 전도 이상이 있는지 확인하기 위해 모든 환자에서 심전도 검사를 실시한다.
· 심장에의 영향을 완화하기 위하여 이 약을 개시하는 모든 환자에게 용량 적정을 권고한다.
· 동성 서맥, 1도 또는 2도 (Mobitz I형) 방실 차단 또는 치료 개시 6개월 이전에 발생했던 심근경색이나 심부전 병력이 있는 환자의 경우, 심전도 검사와 첫 투여 시 모니터링을 권고한다.
· 심정지, 뇌혈관 질환(치료 개시 시점보다 6개월 이상 전에 발생한 일과성 허혈 발작, 뇌졸중), 또는 조절되지 않는 고혈압 이력이 있는 환자의 경우, 중대한 서맥을 견디기 어려울 수 있으므로 이러한 환자에서는 이 약이 권고되지 않는다.
이 약의 투여를 고려할 경우, 가장 적절한 모니터링 계획을 수립하기 위해 치료 개시 전 심장 전문의와 상담해야 한다.
· 재발성 실신 또는 증상성 서맥 병력이 있는 환자에게 이 약을 투여할 경우, 전반적인 이익-위험 평가를 고려하여 결정해야 한다. 치료를 해야 할 경우, 가장 적절한 모니터링 계획을 수립하기 위해 치료 개시 전 심장 전문의와 상담해야 한다.
· 환자에게 이 약과 심박수를 감소시키는 약물 (예: 베타 차단제, 딜티아젬과 베라파밀과 같은 비-디히드로피리딘 계열의 칼슘 채널 차단제, 및 디곡신처럼 심박수를 감소시킬 수 있는 다른 약물들)을 병용 투여한 경험은 제한적이다. 이 약의 투여를 개시할 때 이러한 약물들을 병용 투여할 경우, 이는 중증의 서맥과 심장 차단과 관련이 있을 수 있다. 만약 이 약의 투여를 고려하는 경우, 가장 적절한 모니터링 계획을 수립하기 위해 치료 개시 전 심장 전문의와 상담해야 한다.
- 안정적인 용량의 베타 차단제를 복용하는 환자에게 이 약의 투여를 개시하기 전 휴지기 심박수를 고려해야 한다. 만성적인 베타 차단제치료 중 휴지기 심박수가 55 bpm보다 높을 경우, 이 약 투여를 개시할 수 있다. 만약 휴지기 심박수가 55 bpm 이하일 경우, 베이스라인 심박수가 55 bpm보다 높아질 때까지 베타 차단제를 중단해야 하고, 그 후부터 이 약을 개시할 수 있다. 이 약의 목표 유지 용량까지 적정이 완료된 후에나 베타 차단제 투여를 재개할 수 있다. (상호작용 - 베타 차단제 참고)
- 심박수를 감소시키는 다른 약물을 복용 중인 환자에서 심박수에 대한 잠재적인 추가 효과가 나타날 수 있으므로 일반적으로 심장 전문의와의 상담 없이 이 약의 투여를 개시하지 않아야 한다.
④ 치료 개시 또는 유지치료 중 복용을 놓친 경우: 치료 개시 또는 유지치료 중 4번 또는 그 이상 연속으로 복용을 놓친 경우, 적정법의 1일 차 용량(새로운 스타터팩)으로 치료를 재개하고 적정법의 모니터링 권장사항을 따른다(용법용량 중 4. 치료 중단 이후 이 약의 재투여 참고).
3) 호흡에의 영향: 이 약을 투여 받은 환자에서 1초 강제 호기량(FEV1)의 용량 의존적 감소와 일산화탄소의 폐 확산능(DLCO) 값의 감소는 대부분 이 약 투여 후 1개월째 나타났다.
OPTIMUM 임상에서, 2년 차 시점에서 베이스라인으로부터 예상되는 FEV1 감소는 이 약을 투여 받은 환자에서 8.3%였고, 테리플루노마이드 14 mg을 투여 받는 환자에서 4.4%였다. FEV1과 DLCO 값의 변화는 치료 중단 후 일부 회복되는 것으로 보인다. OPTIMUM 임상에서, 7명의 환자가 폐 이상사례로 이 약을 중단하였다. 이 약은 경증-중등증의 천식 또는 만성폐쇄성폐질환(COPD)을 앓고 있는 다발성 경화증 환자에서 연구되었다. 해당 환자에서의 FEV1 변화는 폐 기저질환이 없는 환자군과 유사하였다.
중증의 호흡 질환, 폐 섬유증 및 만성폐쇄성폐질환 환자에게 이 약은 주의해서 사용되어야 한다.
임상적으로 필요한 경우, 이 약을 사용하는 동안 호흡 기능의 폐활량 측정이 수행되어야 한다.
4) 간 손상: 이 약을 투여 받는 환자에서 아미노전이효소 증가가 나타날 수 있다. 이 약 투여를 개시하기 전, 최근 6개월 내 아미노전이효소와 빌리루빈 수치를 평가해야 한다.
OPTIMUM 연구에서, 이 약을 투여한 환자 중 ALT가 ULN(정상상한치) 3배 및 5 배까지 증가한 비율은 각각 17.3%, 4.6%이었으며, 테리플루노마이드 14 mg을 투여한 환자에서는 각각 8.3%, 2.5%이었다.
이 약을 투여한 환자 중 ALT가 ULN 8배까지 증가한 비율은 0.7%이었으며, 테리플루노마이드 14 mg을 투여한 환자에서는 2.1%이었다. ALT 증가의 대부분은 치료 시작 후 6개월에서 12개월 이내에 발생했다. 이 약 치료를 지속하는 경우, ≥3 x ULN까지 ALT가 증가한 대부분의 사례는 회복이 되었고, 그 이외 사례들은 치료 중단 시 회복되었다. 임상시험에서, 증가 정도가 3 x ULN을 초과하여 증가하고 환자가 간기능장애 관련 증상을 보일 경우 이 약 투여를 중단하였다.
치료 중 설명되지 않는 오심, 구토, 복통, 피로, 식욕 부진, 호산구 증가 동반 발진, 또는 황달 그리고/또는 어두운 색의 소변을 보는 것과 같이 간기능장애를 암시하는 증상을 보이는 환자는 간독성을 모니터링 해야 한다. 유의한 간 손상이 확인되는 경우 이 약의 치료를 중단해야 한다.
기저 간 질환이 있는 환자에게 이 약을 투여 시, 증가된 간기능 검사 결과가 나타날 위험이 증가한다는 것을 입증하는 자료는 없으나, 유의한 간 질환의 병력이 있는 환자에게 이 약 투여 시 주의가 요구된다.
5) 혈압 증가: OPTIMUM 연구에서, 이 약을 투여한 환자에서 수축기 혈압이 평균 2.9 mmHg, 확장기 혈압은 평균 2.8 mmHg 상승한 반면, 테리플루노마이드 14 mg 환자군에서는 각각 2.8 mmHg, 3.1 mmHg 상승했다. 이 약을 투여 받은 환자에서의 혈압 상승은 치료 개시 후 약 1개월 이후에 처음 감지되었고, 치료 지속에 따라 상승이 지속되었다. 이 약 치료를 중단한 후 혈압 측정값은 가역성을 보인다. 고혈압은 이 약을 투여 받은 환자와 테리플루노마이드 14 mg을 투여 받은 환자에서 이상반응으로 각각 10.1%, 9.0% 보고되었다.
이 약을 치료받는 동안 혈압은 모니터링 되어야 하고 적절히 관리되어야 한다.
6) 악성 종양: 다른 S1P 수용체 조절제와 관련하여 피부 종양의 위험 증가가 보고되었다. 의료진과 환자는 피부 종양의 잠재적인 발생 위험에 유의하여야 한다. 환자는 보호 없이 햇빛에 노출되지 않도록 주의해야 하며, UV-B 방사선을 활용한 광선치료 또는 PUVA-광화학치료를 함께 받으면 안 된다.
7) 태아에 대한 위험: 동물실험 결과, 이 약은 태아에게 치명적인 해를 끼칠 수 있다. 태아에게 미칠 위험 때문에, 이 약은 임부와 고도로 효과적인 피임을 하지 않는 가임기 여성에게 투여하지 않아야 한다.
이 약이 체내에서 제거되는 데 약 1주일이 걸리므로, 가임기 여성은 이 약 치료 기간 및 치료 중단 후 1주일 동안 임신을 피하기 위해 고도로 효과적인 피임을 실시해야 한다.
8) 황반 부종: 이 약은 황반 부종의 위험을 증가시킨다. 모든 환자는 이 약 투여 개시 전, 그리고 이 약 치료 중 환자가 시력 변화를 경험하는 경우, 황반을 포함한 안저 검사를 받는 것을 권고한다.
임상 시험 시, 모든 포네시모드 용량의 투여 환자에서 황반 부종 발생률은 0.7%이었으며, 대부분의 사례는 치료 개시 첫 6개월 내에 발생하였다.
OPTIMUM 임상에서, 테리플루노마이드 14 mg를 투여 받은 환자에서는 황반 부종이 발생하지 않은 반면, 이 약을 투여 받은 환자에서 1.1%가 보고되었다.
황반 부종이 있는 환자에서 이 약의 투여를 지속해도 되는지 여부는 평가되지 않았다. 이 약의 투여 중단해야 할 지 여부는 환자 개개인의 잠재적 이익-위험 평가를 고려하여 결정해야 한다.
- 포도막염 병력 또는 당뇨병이 있는 환자에서의 황반 부종
S1P 수용체 조절제로 치료 중인 환자에서 포도막염 병력이 있는 환자와 당뇨병이 있는 환자는 황반 부종의 위험이 증가한다. 따라서, 이러한 환자는 이 약을 투여 받는 동안 황반을 포함한 정기적인 안저 추적검사를 받아야 한다.
9) 가역적 후뇌병증 증후군(PRES; Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome): S1P 수용체 조절제를 투여 받는 환자에서 가역적 후뇌병증 증후군이 드물게 보고되었다.
개발 단계에서 이 약을 투여 받은 환자에서는 가역적 후뇌병증 증후군이 보고되지 않았다.
하지만, 이 약을 투여 받은 환자에서 예상하지 못한 신경학적 또는 정신적 증상/징후(예: 인지 장애, 행동 변화, 피질 시력 장애, 또는 다른 신경학적 피질 증상/징후), 두개내압 상승이나 가속된 신경학적 악화를 암시하는 증상/징후가 발생하면, 의료진은 즉시 종합적인 신체 및 신경학적 검사 일정을 잡도록 하고, MRI를 고려해야 한다.
가역적 후뇌병증 증후군의 증상은 대개 가역적이나 허혈성 뇌졸중 또는 뇌출혈로 진전될 수 있다. 진단과 치료의 지연은 영구적인 신경학적 후유증을 일으킬 수 있다. 가역적 후뇌병증 증후군이 의심되는 경우, 이 약의 투여를 중단해야 한다.
10) 이 약 투여 이전 면역억제제 또는 면역-조절 치료를 받은 경우 의도치 않은 면역억제 효과: 오래 지속되는 면역 효과를 갖는 약물로부터 전환하는 경우, 이 약 투여를 개시할 때, 의도치 않은 부가적인 면역계에의 영향을 피하는 동시에 질병 재발 위험을 최소화하기 위해 기존 약물의 소실 반감기나 작용기전을 고려해야 한다.
11) 이 약 투여 중단 이후 질환의 심각한 악화: S1P 수용체 조절제 중단 이후에 질환의 재발을 포함하여 질환이 심각하게 악화된 사례들이 드물게 보고되었다. 이 약 투여를 중단한 후에 질환이 심각하게 악화될 가능성을 고려해야 한다. 환자가 이 약 투여를 중단할 때 장애가 심각하게 증가하는지 관찰해야 하며 필요에 따라 적절한 치료를 시작해야 한다.
PML로 인해 이 약을 중단한 후에는 PML-IRIS의 발생 여부를 모니터링해야 한다. (일반적 주의 - 감염위험 참고)
12) 이 약 투여 중단 후 면역계 회복성: 이 약 투여를 중단한 후, 포네시모드는 혈중에 1주일까지 존재할 수 있다. 약동학/약력학 모델링에서 이 약 투여를 중단한 뒤 1주일 이내 건강한 성인의 >90%에서 림프구 수가 정상 범위로 회복됨을 보였다.
개발 단계에서, 말초 림프구 수의 감소와 같은 약력학 효과는 마지막 투여 후 1주일 이내 정상으로 회복되었다.
면역억제제의 사용은 면역계에 부가적인 효과를 초래할 수 있으므로, 이 약의 마지막 투여 후 1주일 후까지는 주의가 요구된다.
13) 운전 및 기계 조작에 대한 영향: 포네시모드는 운전 및 기계 사용에 대한 영향이 없거나 무시할 만하다.