컬럼비주(글로피타맙) 약가·성분

효능·효과

1. 자가 조혈 모세포 이식(ASCT)이 적합하지 않은 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종 NOS (DLBCL Not Otherwise Specified) 성인 환자에서 젬시타빈 및 옥살리플라틴과의 병용요법 2. 두 가지 이상의 전신치료 후 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종 성인 환자의 치료

용법·용량

이 약은 항암 치료에 경험이 있고, 사이토카인 방출 증후군과 관련된 중증 반응에 대한 적절한 의료적 지원이 가능한 의료전문가의 감독 하에 투여되어야 한다. 사이토카인 방출 증후군이 발생할 경우 사용하기 위한 최소 1회 용량의 토실리주맙이 이 약의 1주기 및 2주기 주입 전에 현장에 반드시 준비되어 있어야 한다. 이전 토실리주맙 사용 후 8시간 이내에 토실리주맙의 추가 용량이 확보되어야 한다(‘사용상의 주의사항’의 ‘1. 경고’항 참조).

오비누투주맙 전처치

순환 및 림프조직의 B세포 제거와 이를 통한 사이토카인 방출 증후군의 위험을 줄이기 위해 모든 환자에게 1주기 제1일(이 약 투여 개시 7일전)에 오비누투주맙 1000 mg을 단회 투여하여야 한다(‘표 2’, '표 3' 및 ‘투약일이 지났거나 투약을 놓친 경우’를 참조한다). 오비누투주맙은 50 mg/hr의 속도로 점적정맥 투여하며, 주입 속도는 최대 400 mg/hr 까지 매 30분마다 50 mg/hr씩 증가시킬 수 있다. 오비누투주맙의 전처치, 조제, 주입방법 및 이상반응의 관리 등에 대한 자세한 사항은 오비누투주맙의 허가사항을 참조한다.

전처치 및 예방요법

사이토카인 방출 증후군(CRS)의 예방 이 약은 충분한 수분이 공급된 환자에게 투여하여야 한다. 사이토카인 방출 증후군 위험을 감소시키기 위한 전처치를 표 1에 요약하였다(‘사용상의 주의사항’의 ‘1. 경고’항 참조). 표1. 사이토카인 방출 증후군 위험을 감소시키기 위한 이 약 주입 전 전처치 투여주기(일자) | 전처치가 필요한 환자 | 전처치 | 투여 1주기 (제 8일, 제 15일); 2주기 (제 1일); 3주기 (제 1일) | 모든 환자 | 덱사메타손 20mg 정맥투여 a | 이 약 주입 최소 1시간 이전에 완료 경구 진통제/해열제 b | 이 약 주입 최소 30분 이전에 투여 항히스타민제 c 모든 후속 주입 | 모든 환자 | 경구 진통제/해열제 b | 이 약 주입 최소 30분 이전에 투여 항히스타민제 c 이전 주입시 CRS이 발생한 환자 | 덱사메타손 20mg 정맥투여 a,d | 이 약 주입 최소 1시간 이전에 완료 a. 환자가 덱사메타손에 불내성이거나 덱사메타손을 사용할 수 없는 경우, 100mg 프리드니손/프레드니솔론 또는 80mg 메칠프레드니솔론을 투여한다. b. 예를 들어, 1000mg 아세트아미노펜/파라세타몰 c. 예를 들어, 50mg 디펜히드라민 d. 모든 환자에게 투여되어야 하는 전처치에 추가로 투여되어야 함 감염 예방 감염 위험을 줄이기 위해 예방요법이 권장된다(‘사용상의 주의사항’의 ‘1. 경고’항 참조). 감염 위험이 증가된 환자의 경우, 거대 세포 바이러스(CMV), 헤르페스, 사람 폐포자충 폐렴 및 그 외 기타 기회 감염에 대한 예방요법을 고려한다(‘사용상의 주의사항’ ‘3. 이상사례’의 ‘2) 임상시험에서의 특정 약물이상반응에 대한 기술’항 참조).

권장용량

이 약은 사이토카인 방출 증후군의 위험을 줄이기 위해, 권장용량인 30 mg까지 단계적 용량 증가 일정에 따라 투여를 개시한다. 이 약 단독요법에서의 단계적 용량 증가 일정 1주기 제 1일 오비누투주맙 투여를 완료한 후, 이 약은 권장용량인 30 mg에 이를 때까지 표2에 나타낸 일정에 따라 단계적으로 용량을 증가시켜 점적정맥 투여한다. 각 주기는 21일간이다. 표 2. 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종 환자에서 이 약 단독요법의 단계적 용량 증가 일정 투여주기, 일자 a | 이 약의 용량 | 주입 시간 1주기 (투여 전 및 단계적 용량 증가) | 제 1일 | 오비누투주맙 전처치(오비누투주맙 1000 mg) b 제 8일 | 2.5 mg | 4 시간 c 제 15일 | 10 mg 2주기 | 제 1일 | 30 mg 3-12주기 | 제 1일 | 30 mg | 2 시간 d a. 각 주기는 21일간이다. b. ‘오비누투주맙 전처치’를 참조한다. c. 이 약의 이전 투여에서 사이토카인 방출 증후군을 경험한 환자는 주입시간을 8 시간까지 연장할 수 있다(‘표 4’ 및 ‘사용상의 주의사항’의 ‘1. 경고’항 참조). d. 이전 투여에서 내약성이 우수했을 경우, 담당의사의 판단 하에 2시간 동안 주입할 수 있다. 이전 투여에서 사이토카인 방출 증후군이 발생한 환자의 경우, 4시간 동안 주입하여야 한다. 젬시타빈 및 옥살리플라틴과 병용요법에서 이 약의 단계적 용량 증가 일정 1주기 제 1일 오비누투주맙 투여를 완료한 후, 이 약은 권장용량인 30 mg에 이를 때까지 표3에 나타낸 일정에 따라 단계적으로 용량을 증가시켜 점적정맥 투여한다. 1-8 주기에는 이 약과 젬시타빈 및 옥살리플라틴을 병용투여하고 9-12 주기에는 이 약을 단독투여한다. 각 주기는 21일간이다. 표 3. 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종 환자에서 젬시타빈 및 옥살리플라틴과의 병용요법에서 이 약의 단계적 용량 증가 일정 투여주기, 일자 a | 이 약의 용량 (주입시간) | 젬시타빈 용량 | 옥살리플라틴용량 1주기 (투여 전 및 단계적 용량 증가) | 제 1일 | 오비누투주맙 전처치(오비누투주맙 1000 mg) b 제 2일 | -- | 1000 mg/m 2 c | 100 mg/m 2 c 제 8일 | 2.5 mg (4 시간) d | -- | -- 제 15일 | 10 mg (4 시간) d | -- | -- 2주기 | 제 1일 | 30 mg (4 시간) d,e | 1000 mg/m 2 e | 100 mg/m 2 e 3-8주기 | 제 1일 | 30 mg (2 시간) e,f | 1000 mg/m 2 e | 100 mg/m 2 e 9-12주기 | 제 1일 | 30 mg (2 시간) f | N/A | N/A N/A=해당 없음. a. 각 주기는 21일간이다. b. ‘오비누투주맙 전처치’를 참조한다. c. 1-8주기: 젬시타빈을 옥살리플라틴 보다 먼저 투여한다. d. 이 약의 이전 투여에서 사이토카인 방출 증후군을 경험한 환자는 주입시간을 8시간까지 연장할 수 있다(‘표 4’ 및 ‘사용상의 주의사항’의 ‘1. 경고’항 참조). e. 2-8주기: 이 약을 젬시타빈 및 옥살리플라틴 보다 먼저 투여한다. 젬시타빈 및 옥살리플라틴은 제 1일 또는 제 2일에 투여할 수 있다. f. 이전 투여에서 내약성이 우수했을 경우, 담당의사의 판단 하에 2시간 동안 주입할 수 있다. 이전 투여에서 사이토카인 방출 증후군이 발생한 환자의 경우, 4시간 동안 주입하여야 한다. 주입 후 모니터링 • 이 약을 단독요법으로 투여하는 경우, 이 약의 첫 투여 시(1주기 제 8일, 2.5 mg) 주입 중 및 주입 완료 후 최소 10시간 동안 잠재적인 사이토카인 방출 증후군의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링해야 한다. • 이 약을 젬시타빈 및 옥살리플라틴과 병용투여하는 경우, 이 약의 첫 투여 시(1주기 제 8일, 2.5 mg) 주입 중 그리고 주입 완료 후, 총 8 시간 동안 잠재적인 사이토카인 방출 증후군의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링해야 한다. 이 약의 이전 주입에서 2등급 이상의 사이토카인 방출 증후군을 경험한 환자는 이 약 주입 완료 후까지 모니터링하여야 한다(‘표 4’ 참조). 이 약 투여 후 면역 효과 세포-관련 신경독성 증후군(ICANS)을 포함한 신경학적 독성 및/또는 사이토카인 방출 증후(CRS)의 징후 및 증상에 대해 모든 환자를 모니터링해야 한다. 모든 환자에게 사이토카인 방출 증후군 및/또는 ICANS를 포함한 신경학적 독성의 위험, 징후 및 증상에 대해 알려야 하며, 사이토카인 방출 증후군 및/또는 ICANS를 포함한 신경학적 독성의 징후 및 증상이 나타나면 즉시 의료 전문가에게 연락하도록 안내하여야 한다.

치료기간

이 약 단독요법의 경우, 최대 12주기, 또는 질병이 진행되거나 허용 불가능한 독성 중 먼저 발생하는 때까지 투여한다. 이 약과 젬시타빈 및 옥살리플라틴 병용요법 8주기, 이후 이 약 단독요법 4주기를 투여하여 최대 12주기, 또는 질병이 진행되거나 허용 불가능한 독성 중 먼저 발생하는 때까지 투여한다.

투약일이 지났거나 투약을 놓친 경우

단계적 용량 증가 일정 중 • 오비누투주맙 전처치 후, 이 약의 첫 투여(2.5 mg 용량)가 1주일 이상 지연된 경우, 오비누투주맙 전처치를 반복한다. • 이 약 2.5mg 또는 10mg 용량 투여 후, 2~6주간 이 약의 다음 용량을 투약하지 않은 경우, 이 약의 마지막 내약 용량을 다시 투여하고, 계획된 단계적 용량 증가 일정을 재개한다. • 이 약 2.5mg 또는 10mg 용량 투여 후, 6주를 초과하여 이 약의 다음 용량을 투약하지 않은 경우, 오비누투주맙 전처치와 이 약의 단계적 용량 증가 일정(‘표 2’ 및 ‘표 3’의 1주기)을 반복한다. 2주기 이후(30mg 용량) • 각 주기 사이에 이 약을 6주를 초과하여 투약하지 않은 경우, 오비누투주맙 전처치와 이 약의 단계적 용량 증가 일정(‘표 2’ 및 ‘표 3’의 1주기)을 반복하고, 그 이후 계획된 투여 주기를 재개한다.

준비 및 주입방법

준비 이 약은 투여 전 반드시 의료 전문가에 의해 무균 기술을 이용하여 희석되어야 한다(‘사용상의 주의사항’의 ‘12.적용상의 주의’항 참조). 주입방법 • 이 약은 전용 관을 통해 점적정맥 투여한다. • 이 약은 급속정맥주입(intravenous push or bolus)으로 투여해서는 안 된다. • 이 약은 다른 약과 혼합해서는 안 된다.

용량 조절

이 약의 감량은 권장되지 않는다.

사이토카인 방출 증후군(CRS)의 관리

사이토카인 방출 증후군은 환자의 임상 증상에 기반하여 확인되어야 한다(‘사용상의 주의사항’의 ‘1. 경고’항 참조). 환자들은 감염이나 패혈증과 같은 발열, 저산소증, 저혈압의 다른 원인에 대해 평가되어야 한다. 사이토카인 방출 증후군이 의심되는 경우, 표 4의 미국 이식 및 세포치료학회(American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) 합의 등급에 기반한 사이토카인 방출 증후군 관리 권고사항에 따라 관리해야 한다. 사이토카인 방출 증후군이 관리법에 반응하지 않는 경우, 혈구 탐식성 림프 조직구증을 포함한 다른 원인을 고려해야 한다. (사용상의 주의사항 1. 경고 및 3. 이상사례 참고) 표 4. 미국 이식 및 세포치료학회(ASTCT) 사이토카인 방출 증후군(CRS) 등급 및 사이토카인 방출 증후군(CRS) 관리 권고사항 등급 a | CRS 관리 | 이 약의 다음 투여 1 등급 38 °C 이상의 발열 | 주입 중에 CRS가 발생하는 경우: • 주입을 중단하고, 증상을 치료한다 • 증상이 해소되면, 더 느린 속도로 주입을 재개한다 • 증상이 재발하면 현재 주입을 중단한다 주입 후 CRS가 발생하는 경우: • 증상을 치료한다 대증치료 후에도 CRS가 48시간 이상 지속되는 경우: • 코르티코스테로이드를 고려한다 c • 토실리주맙을 고려한다 d | • 다음 주입 최소 72 시간 전에 증상이 해결되었는지 확인한다 • 더 느린 주입속도를 고려한다 b 2 등급 38 °C 이상의 발열 및/또는 혈압상승제를 요하지 않는 저혈압 및/또는 비강캐뉼라(nasal cannula) 또는 blow-by에 의한 저유량 산소공급을 요하는 저산소증 | 주입 중에 CRS가 발생하는 경우: • 현재의 주입을 중단하고 증상을 치료한다 • 코르티코스테로이드를 투여한다 c • 토실리주맙을 고려한다 d 주입 후 CRS가 발생하는 경우: • 증상을 치료한다 • 코르티코스테로이드를 투여한다 c • 토실리주맙을 고려한다 d | • 다음 주입 최소 72 시간 전에 증상이 해결되었는지 확인한다 • 더 느린 주입속도를 고려한다 b • 주입 후 환자를 모니터링한다 2등급에서 토실리주맙의 사용 6주 동안 토실리주맙 d 은 3회를 초과하여 사용하지 않는다. 이전에 토실리주맙을 사용하지 않았거나 지난 6주 이내에 토실리주맙을 1회 사용한 경우: • 1번째 토실리주맙을 투여한다 d • 8시간 이내에 호전되지 않는 경우, 2번째 토실리주맙을 투여한다 d • 토실리주맙 2회 투여 후, 대체 항사이토카인 및/또는 대체 면역억제제 요법을 고려한다 지난 6주 이내에 토실리주맙을 2회 사용한 경우: • 토실리주맙을 1회만 투여한다 • 8시간 이내에 호전되지 않는 경우, 대체 항사이토카인 및/또는 대체 면역억제제 요법을 고려한다 3 등급 38 °C 이상의 발열 및/또는 혈압상승제(바소프레신 포함 또는 불포함)를 요하는 저혈압 및/또는 비강캐뉼라(nasal cannula), 안면마스크(face mask), 비-재호흡 마스크(non-rebreather mask), 또는 벤츄리 마스크(Venturi mask)에 의한 고유량 산소 공급을 요하는 저산소증 | 주입 중에 CRS가 발생하는 경우: • 현재의 주입을 중단하고 증상을 치료한다 • 코르티코스테로이드를 투여한다 c • 토실리주맙을 투여한다 d 주입 후 CRS가 발생하는 경우: • 증상을 치료한다 • 코르티코스테로이드를 투여한다 c • 토실리주맙을 투여한다 d | • 다음 주입 최소 72시간 전에 증상이 해결되었는지 확인한다 • 더 느린 주입속도를 고려한다 b • 주입 후 환자를 모니터링한다 • 후속 투여에서 3등급 이상의 CRS가 재발하는 경우, 주입을 즉시 중단하고 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다 4 등급 38 °C 이상의 발열 및/또는 여러 혈압상승제(바소프레신 제외)를 요하는 저혈압 및/또는 양압 산소 공급(예를 들어, CPAP, BiPATP, 기관내삽관 및 기계적 환기)을 요하는 저산소증 | 주입 중 또는 주입 후 CRS가 발생하는 경우: • 이 약의 투여를 영구적으로 중단하고 증상을 치료한다 • 코르티코스테로이드를 투여한다 c • 토실리주맙을 투여한다 d 3등급 및 4등급에서의 토실리주맙 사용 6주 동안 토실리주맙 d 은 3회를 초과하여 사용하지 않는다. 이전에 토실리주맙을 사용하지 않았거나 지난 6주 이내에 토실리주맙을 1회 사용한 경우: • 1번째 토실리주맙을 투여한다 d • 8시간 이내에 호전되지 않거나, CRS 가 빠르게 진행되는 경우, 2번째 토실리주맙을 투여한다 d • 토실리주맙 2회 투여 후, 대체 항사이토카인 및/또는 대체 면역억제제 요법을 고려한다 지난 6주 이내에 토실리주맙을 2회 사용한 경우: • 토실리주맙을 1회만 투여한다 • 8시간 이내에 호전되지 않거나, CRS가 빠르게 진행되는 경우, 대체 항사이토카인 및/또는 대체 면역억제제 요법을 고려한다 a. 미국 이식 및 세포치료학회(ASTCT) 합의 등급 기준. b. 주입시간은 해당 주기에 적합하도록 8시간까지 연장할 수 있다 ('표 2’ 참조). c. 코르티코스테로이드(예를 들어, 1일 10 mg 정맥 덱사메타손, 100 mg 정맥 프레드니솔론, 1-2 mg/kg 정맥 메틸프레드니솔론, 또는 이와 동등한 것). d. 토실리주맙 8 mg/kg 정맥 (800 mg을 초과하지 않는다).

면역 효과 세포-관련 신경독성 증후군(ICANS)을 포함한 신경학적 독성의 관리

ICANS를 포함한 신경학적 독성은 임상적 양상에 기반하여 확인되어야 한다(‘사용상의 주의사항’의 ‘1. 경고’항 참조). ICANS를 포함한 신경학적 독성의 첫 번째 징후가 나타나면 신경학적 독성의 유형 및 중증도에 근거하여 표 5에 따라 보조요법, 신경학적 평가 및 이 약 투여의 보류를 고려한다. 신경학적 증상의 다른 원인을 배제한다. ICANS가 의심되는 경우 표 5의 권고사항에 따라 관리하여 한다. 표 5. ICANSb를 포함한 신경학적 독성a 관리 권고사항 등급 | 조치 1등급 | • 이 약 투여를 지속하고 신경학적 독성 증상을 모니터링한다. • 1등급 ICANS의 경우 b , 다른 코르티코스테로이드를 복용하지 않을 경우 덱사메타손 10mg 단회 용량을 고려한다. 2등급 | • 신경학적 독성 증상이 1 등급 또는 베이스라인으로 개선될 때까지 이 약의 투여를 보류한다. c,d • 보조요법을 실시하고 신경학적 진료 및 평가를 고려한다. • 2등급 ICANS의 경우 b , 다른 코르티코스테로이드를 복용하지 않을 경우 매 12시간 마다 덱사메타손 10mg을 정맥 투여하여 1등급으로 개선될 때까지 치료한 다음 서서히 감량한다. 3등급 | • 신경학적 독성 증상이 1등급 또는 베이스라인으로 개선되어 최소 7일 이상 지속될 때까지 이 약 투여를 보류한다. d,e • 3등급 신경학적 사례가 7일 이상 지속되는 경우, 이 약의 투여를 영구적으로 중단하는 것을 고려한다. • 집중 치료가 포함될 수 있는 보조요법을 실시하고, 신경학적 진료 및 평가를 고려한다 • 3등급 ICANS의 경우 b , 다른 코르티코스테로이드를 복용하지 않을 경우 매 6시간 마다 덱사메타손 10mg을 정맥 투여하여 1등급으로 개선될 때까지 치료한 다음 서서히 감량한다. ICANS가 해소될 때까지 발작 예방을 위해 비진정성 항발작제를 고려한다. 필요에 따라 발작 관리를 위해 항발작제를 사용한다. 4등급 | • 이 약 투여를 영구적으로 중단한다. • 집중 치료가 포함될 수 있는 보조요법을 실시하고, 신경학적 진료 및 평가를 고려한다. • 4등급 ICANS의 경우 b ,는 다른 코르티코스테로이드를 복용하지 않을 경우 매 6시간마다 덱사메타손 10mg을 정맥 투여하여 1등급으로 개선될 때까지 치료한 다음 서서히 감량한다. ICANS가 해소될 때까지 발작 예방을 위해 비진정성 항발작제를 고려한다. 필요에 따라 발작 관리를 위해 항발작제를 사용한다. a National Cancer Institute(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) 버전 4.03에 따른 신경학적 독성 등급 b 미국 이식 및 세포 치료 학회(ASTCT) 합의 등급 기준. c 이 약 투여 보류를 결정하기 전에 신경학적 독성의 유형을 고려한다. d 투여 지연 후, 이 약 투여 재개에 대한 권장사항은 ‘투약일이 지났거나 투약을 놓친 경우’를 참조한다. e 이 약 투여를 재개하기 전에 유익성/위해성을 평가한다.

금기

1. 경고

1) 사이토카인 방출 증후군(Cytokine Release Syndrome, CRS) 이 약을 투여 받는 환자에게서 생명을 위협하는 반응을 포함한 사이토카인 방출 증후군이 발생하였다. 사이토카인 방출 증후군의 가장 흔한 징후로는 발열, 빈맥, 저혈압, 오한 및 저산소증이 있다. 주입 관련 반응은 사이토카인 방출 증후군의 징후와 임상적으로 구별할 수 없을 수 있다. 사이토카인 방출 증후군의 발생을 줄이기 위해 환자는 이 약 투여 개시 7일 전에 오비누투주맙으로 전처치 해야 하며, 해열제, 항히스타민제, 글루코코르티코이드로 전처치 해야한다(용법∙용량 참조). 사이토카인 방출 증후군이 발생할 경우 사용하기 위한 최소 1회 용량의 토실리주맙이 이 약의 1주기 및 2주기 주입 전에 반드시 준비되어 있어야 한다. 이전 토실리주맙 사용 후 8시간 이내에 토실리주맙의 추가 용량이 확보되어야 한다. 이 약을 단독요법으로 투여하는 경우, 이 약의 주입 중, 그리고 첫 번째 주입 완료 후 최소 10시간 동안 환자를 모니터링해야 한다. 이 약을 젬시타빈 및 옥살리플라틴과 병용투여하는 경우, 이 약의 주입 중, 그리고 첫 번째 주입 중 및 주입완료 후, 총 8 시간 동안 환자를 모니터링해야 한다. 모니터링에 관한 자세한 내용은 용법∙용량을 참조한다. 처방의는 사이토카인 방출 증후군의 징후나 증상이 발생하는 경우에는 언제나 반드시 즉시 진료를 받도록 환자에게 조언해야 한다. 환자들은 감염이나 패혈증과 같은 발열, 저산소증, 저혈압의 다른 원인에 대해 평가 되어야 한다. 사이토카인방출 증후군은 환자의 임상 증상과 용법∙용량의 표 4에 제시된 사이토카인 방출 증후군 관리 권고사항에 따라 관리되어야 한다. 2) 면역 효과 세포-관련 신경독성 증후군(ICANS)을 포함한 신경학적 독성 이 약을 투여 받은 환자에서 중대하고 치명적인 반응을 포함하여 ICANS를 포함한 신경학적 독성이 보고되었다. ICANS의 징후는 졸림, 인지 장애, 혼돈 상태, 섬망, 지남력 장애를 포함한다. ICANS 사례의 대부분은 이 약 치료의 1주기 동안 발생하였으나, 일부 사례는 이후 주기에 발생하였다(3. 이상사례의 2) 임상시험에서의 특정 약물이상반응에 대한 기술 항 참조). 이 약 투여 후 ICANS를 포함한 신경학적 독성의 징후 및 증상에 대해 환자들을 모니터링되어야 한다. 처방의는 언제든지 징후 및 증상이 나타나면 즉시 의학적 도움을 받도록 환자에게 안내하여야 한다. ICANS의 첫 번째 징후 또는 증상이 나타나면, 표 5에 제시된 ICANS 권고사항에 따라 관리한다. 권고사항에 따라 이 약의 투여를 보류 하거나 중단해야 한다(용법∙용량 참조). 3) 중대한 감염 이 약을 투여 받은 환자에서 중대한 감염(기회 감염을 포함)이 발생하였다(3. 이상사례의 2) 임상시험에서의 특정 약물이상반응에 대한 기술 항 참조). 이 약은 활성형 감염이 있는 환자에게 투여해서는 안 된다. 만성 또는 재발성 감염력이 있는 환자, 감염에 취약할 수 있는 기저 조건을 가진 환자 또는 이전에 상당한 면역억제 치료를 받은 환자에게 이 약의 사용을 고려할 때에는 주의를 기울여야 한다. 적절하게 예방적 항균제를 투여해야 한다. 이 약의 치료 전 및 치료 중에 세균, 진균 및 신규 또는 재활성화된 바이러스 감염의 발생 가능성에 대해 환자들을 모니터링 하고, 적절한 치료를 하여야 한다. 활성형 감염이 발생한 경우, 감염이 회복될 때까지 이 약의 투여를 일시적으로 보류 해야 한다. 감염을 암시하는 징후와 증상이 발생할 경우 의사의 조언을 구하도록 환자에게 안내하여야 한다. 이 약의 치료 중 발열성 중성구 감소증이 보고되었다. 발열성 중성구 감소증 환자에 대해서는 감염 여부를 평가하고 신속하게 치료해야 한다. 이 약을 투여받은 환자에서 치명적인 사례를 포함한 진행 다초점 백색질 뇌증(Progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)이 발생하였다. 환자에게 새롭게 발생하거나 악화되는 신경학적 독성이 있는지 모니터링해야 한다. 이 약 투여 중 진행 다초점 백색질 뇌증을 암시하는 신경학적 증상이 발생할 경우, 이 약의 투여를 중단하고 신경과 전문의와의 상담을 포함한 적절한 진단 및 치료 조치를 시작해야 한다. 4) 혈구 탐식성 림프 조직구증(HLH) 이 약을 투여 받은 환자에서 치명적인 사례를 포함한 혈구 탐식성 림프 조직구증(Hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH) 이 발생하였다. 혈구 탐식성 림프 조직구증은 생명을 위협하는 증후군으로, 발열, 페리틴 상승, 간 및/또는 비장 비대, 혈구감소증, 아미노 전이 효소 상승, LDH 상승, 응고이상, 저섬유소원 혈증, 신부전 및 폐 증상을 특징으로 한다. 사이토카인 방출 증후군의 증상이 비정형적이거나 지속되는 경우, 혈구 탐식성 림프 조직구증의 가능성을 고려해야 한다. 환자들에게 혈구 탐식성 림프 조직구증의 임상 징후 및 증상이 나타나는지 모니터링해야 한다. 혈구 탐식성 림프 조직구증이 의심되는 경우, 이 약의 투여를 중단하고 현재의 진료 지침에 따라 치료를 시작해야 한다.(용법∙용량 사이토카인 방출 증후군(CRS)의 관리 참고) 5) 종양 발적 이 약을 투여 받은 환자에서 종양 발적이 보고 되었으며, 그 징후로는 국소 통증과 종창이 포함되었다(3. 이상사례의 2) 임상시험에서의 특정 약물이상반응에 대한 기술 항 참조). 이 약의 작용기전에서, 이 약 투여 시 T세포가 종양 부위로 유입되기 때문에 종양 발적이 발생할 수 있으며 질병의 진행처럼 보일 수 있다. 종양 발적은 치료 실패를 의미하거나 종양 진행을 나타내지 않는다. 종양 발적에 대한 특정 위험 요인은 확인되지 않았지만, 기도 및/또는 중요 기관에 가까운 곳에 위치한 부피가 큰 종양을 가진 환자에서 종양 발적에 대한 이차적인 질량 효과로 인해 손상 및 이환율이 높아질 위험이 있다. 이 약을 투여 받고 있는 환자에서 중요한 해부학적 부위의 종양 발적에 대해서는 모니터링과 평가가 권장 되며, 임상 증상에 따라 관리 하여야 한다. 6) 종양 용해 증후군 이 약을 투여 받은 환자에서 종양 용해 증후군(Tumor Lysis Syndrome, TLS)이 보고 되었다(3. 이상사례의 2) 임상시험에서의 특정 약물이상반응에 대한 기술 항 참조). 종양 부하가 높거나 빠르게 증식되는 종양이 있는 환자, 신장애 또는 탈수증 환자는 종양 용해 증후군의 위험이 더 높다. 종양 용해 증후군의 위험이 있는 환자는 전해질 상태, 수분 공급 및 신장 기능에 대한 적절한 임상적, 실험실적 검사를 통해 면밀히 모니터링 하여야 한다. 이 약 주입 전에 항고요산 혈증 치료제(예를 들어, 알로푸리놀 또는 라스부리카제) 및 적절한 수분 공급과 같은 적절한 예방 조치를 고려해야 한다. 종양 용해 증후군의 관리로는 적극적인 수분공급, 전해질 이상 교정, 항고요산 혈증 치료제 및 보조요법이 포함될 수 있다.

이상반응

정보가 없어요

투여시 주의사항

3. 이상사례

1) 임상시험 안전성 프로파일 요약 아래에 기술된 약물이상반응은 이 약의 단독요법(N=145) 또는 젬시타빈 및 옥살리플라틴과의 병용요법(N=172)에서 이 약의 권장용량을 투여 받은 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종 환자를 대상으로 한 임상시험 확인되었다. 표 6, 표 7의 약물이상반응은 MedDRA 기관계 대분류에 따라 작성되었다. 각 약물이상반응에 대한 빈도는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000, <1/100), 드물게(≥ 1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000)로 구분하였다. 표 6. 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종 환자에서 이 약 단독 투여 후 발생한 약물이상반응 기관계 대분류 약물이상반응 | 이 약 N=145 모든 등급 (빈도 범주) | 모든 등급 (%) | 3-4 등급 (%) 각종 면역계 장애 사이토카인 방출 증후군 a | 매우 흔하게 | 67.6 | 4.1 혈액 및 림프계 장애 중성구 감소증 b | 매우 흔하게 | 40.0 | 29.0 빈혈 c | 매우 흔하게 | 30.3 | 7.6 혈소판 감소증 d | 매우 흔하게 | 24.1 | 6.9 림프구 감소증 e | 흔하게 | 4.8 | 4.8 발열성 중성구 감소증 f | 흔하게 | 3.4 | 3.4 전신 장애 및 투여 부위 병태 발열 | 매우 흔하게 | 15.9 | 0 대사 및 영양 장애 저인산 혈증 | 매우 흔하게 | 18.6 | 6.2 저마그네슘 혈증 | 매우 흔하게 | 15.2 | 0 저칼슘 혈증 | 매우 흔하게 | 12.4 | 0 저칼륨 혈증 | 매우 흔하게 | 10.3 | 0.7 저나트륨 혈증 | 흔하게 | 8.3 | 1.4 종양 용해 증후군 | 흔하게 | 1.4 | 1.4 피부 및 피하 조직 장애 발진 g | 매우 흔하게 | 20.0 | 1.4 각종 위장관 장애 변비 | 매우 흔하게 | 14.5 | 0 설사 | 매우 흔하게 | 13.8 | 0 오심 | 매우 흔하게 | 10.3 | 0 위장관 출혈 h | 흔하게 | 2.8 | 2.8 구토 | 흔하게 | 4.1 | 0 결장염 | 흔하지 않게 | 0.7 | 0.7 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) 종양 발적 | 매우 흔하게 | 11.7 | 2.8 각종 신경계 장애 두통 | 매우 흔하게 | 10.3 | 0 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군 a,q | 흔하게 | 4.8 | 0.7 * 졸림 | 흔하게 | 1.4 | 0.7 진전 | 흔하게 | 1.4 | 0 척수염 i | 흔하지 않게 | 0.7 | 0.7 감염 및 기생충 감염 바이러스 감염 j | 매우 흔하게 | 11.0 | 3.4 * 세균 감염 k | 흔하게 | 6.2 | 1.4 상기도 감염 l | 흔하게 | 5.5 | 0 패혈증 m | 흔하게 | 4.1 | 2.8 * 하기도 감염 n | 흔하게 | 2.1 | 0 폐렴 | 흔하게 | 4.1 | 0.7 요로 감염 o | 흔하게 | 2.8 | 0.7 칸디다 감염 p | 흔하게 | 1.4 | 0 임상 검사 알라닌 아미노 전이 효소 증가 | 흔하게 | 9.0 | 2.8 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가 | 흔하게 | 8.3 | 2.8 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가 | 흔하게 | 9.0 | 1.4 감마-글루타밀 전이 효소 증가 | 흔하게 | 6.9 | 2.8 혈액 빌리루빈 증가 | 흔하게 | 4.1 | 0.7 간 효소 증가 | 흔하게 | 1.4 | 1.4 각종 정신 장애 혼돈 상태 | 흔하게 | 1.4 | 0 * 보고된 5 등급 이상반응은 COVID-19 (2.1%), 패혈증(1.4%), COVID-19 폐렴 (1.4%) 및 섬망(0.7%)을 포함한다. a. 미국 이식 및 세포치료학회(ASTCT) 합의 등급을 기준으로 한다. b. 중성구 감소증 및 중성구 수 감소를 포함한다. c. 빈혈 및 헤모글로빈 감소를 포함한다. d. 혈소판 감소증 및 혈소판 수 감소를 포함한다. e. 림프구 감소증 및 림프구 수 감소를 포함한다. f. 발열성 중성구 감소증 및 호중구 감소성 감염을 포함한다. g. 발진, 소양성 발진, 반상-구진 발진, 피부염, 여드름양 피부염, 탈락 피부염, 홍반, 손바닥 홍반, 소양증 및 홍반성 발진을 포함한다. h. 위장관 출혈, 대장출혈, 및 위 출혈을 포함한다. i. 척수염은 사이토카인 방출 증후군과 동시에 발생하였다. j. COVID-19, COVID-19 폐렴, 대상 포진, 인플루엔자 및 안구 대상 포진을 포함한다. k. 혈관 기기 감염, 세균 감염, 캄필로박터 감염, 세균성 담관 감염, 세균성 요로 감염, 클로스트리듐 디피실레 감염, 에스케리키아 감염, 및 복막염을 포함한다. l. 상기도 감염, 부비동염, 비인두염, 만성 부비동염, 및 비염을 포함한다. m. 패혈증 및 패혈성 쇼크를 포함한다. n. 하기도 감염, 및 기관지염을 포함한다. o. 요로 감염 및 대장균 요로 감염을 포함한다. p. 식도 칸디다증 및 구강 칸디다증을 포함한다. q. 졸림, 인지 장애, 혼돈 상태, 섬망 및 지남력 장애를 포함한다. 표 7. 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종 환자에서 이 약과 젬시타빔 및 옥살리플라틴 병용 투여 후 발생한 약물이상반응 기관계 대분류 약물이상반응 | 이 약 + GemOx N=172 모든 등급 (빈도 범주) | 모든 등급 (%) | 3-4 등급 (%) 각종 면역계 장애 사이토카인 방출 증후군 a | 매우 흔하게 | 44.2 | 2.3 혈액 및 림프계 장애 혈소판 감소증 b | 매우 흔하게 | 50.0 | 26.7 중성구 감소증 c | 매우 흔하게 | 44.2 | 35.5 빈혈 | 매우 흔하게 | 41.3 | 16.9 림프구 감소증 d | 매우 흔하게 | 24.4 | 12.2 발열성 중성구 감소증 | 흔하게 | 2.9 | 2.9 각종 위장관 장애 오심 | 매우 흔하게 | 41.3 | 0.6 설사 | 매우 흔하게 | 34.9 | 3.5 구토 | 매우 흔하게 | 23.8 | 0.6 복통 e | 매우 흔하게 | 18.6 | 2.3 변비 | 매우 흔하게 | 18.6 | 0 결장염 f | 흔하게 | 2.3 | 1.2 췌장염 g | 흔하게 | 1.7 | 1.2 각종 신경계 장애 말초 신경 병증 h | 매우 흔하게 | 37.2 | 1.2 두통 | 흔하게 | 8.7 | 0 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군 i | 흔하게 | 2.3 | 0.6 진전 | 흔하지 않게 | 0.6 | 0 임상검사 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가 | 매우 흔하게 | 34.3 | 3.5 알라닌 아미노 전이 효소 증가 | 매우 흔하게 | 32.6 | 2.9 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가 | 매우 흔하게 | 18.0 | 0.6 감마-글루타밀 전이 효소 증가 j | 매우 흔하게 | 15.1 | 2.3 혈액 젖산 탈수소 효소 증가 | 매우 흔하게 | 11.6 | 0 혈액 빌리루빈 증가 k | 흔하게 | 3.5 | 0 간 효소 증가 | 흔하지 않게 | 0.6 | 0 피부 및 피하 조직 장애 발진 l | 매우 흔하게 | 26.7 | 0.6 전신 장애 및 투여 부위 병태 발열 | 매우 흔하게 | 24.4 | 0.6 근골격 및 결합 조직 장애 근골격 통증 m | 매우 흔하게 | 18.6 | 2.3 대사 및 영양 장애 저칼륨 혈증 | 매우 흔하게 | 18.6 | 2.9 저나트륨 혈증 | 매우 흔하게 | 11.0 | 0.6 저마그네슘 혈증 | 흔하게 | 7.6 | 0 저칼슘 혈증 | 흔하게 | 6.4 | 0.6 저인산 혈증 | 흔하게 | 5.8 | 1.7 종양 용해 증후군 | 흔하게 | 1.7 | 1.7 감염 및 기생충 감염 COVID-19* ,n | 매우 흔하게 | 17.4 | 3.5 기도 감염* ,o | 매우 흔하게 | 13.4 | 1.7 폐렴* ,p | 매우 흔하게 | 12.8 | 5.2 거대 세포 바이러스 감염 q | 흔하게 | 6.4 | 0.6 각종 헤르페스 바이러스 감염 r | 흔하게 | 5.8 | 0.6 요로 감염 s | 흔하게 | 3.5 | 1.7 패혈증* ,t | 흔하게 | 2.9 | 2.3 칸디다 감염 u | 흔하게 | 1.7 | 0 사람 폐포자충 폐렴 | 흔하지 않게 | 0.6 | 0.6 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) 종양 발적 v | 흔하게 | 2.3 | 0 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 폐염증 * | 흔하게 | 1.2 | 0 * 보고된 5등급 이상반응은 COVID-19 (1.7%), 폐염증 (1.2%), 패혈성 쇼크 (0.6%), 폐렴 (0.6%), 및 기도 감염 (0.6%)을 포함한다. a. 미국 이식 및 세포치료학회(ASTCT) 합의 등급을 기준으로 한다. b. 혈소판 감소증 및 혈소판 수 감소를 포함한다. c. 중성구 감소증 및 중성구 수 감소를 포함한다. d. 림프구 감소증 및 림프구 수 감소를 포함한다. e. 복통, 복부 불편감, 상복부 통증, 하복부 통증, 및위장관 통증을 포함한다. f. 결장염, 허혈성 결장염, 및 소장 결장염을 포함한다. g. 췌장염 및 급성 췌장염을 포함한다. h. 말초 신경 병증, 말초 감각 신경 병증, 이상 감각, 지각 이상, 감각 저하, 운동 말초 신경 병증, 및 다발 신경증을 포함한다. i. 혼돈 상태, 성망, 및 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군을 포함한다. j. 감마-글루타밀 전이 효소 증가 및 감마-글루타밀 전이 효소 이상을 포함한다. k. 혈액 빌리루빈 증가 및 고빌리루빈 혈증을 포함한다. l. 발진, 소양성 발진, 반상-구진 발진, 홍반, 소양증, 홍반성 발진, 두드러기, 및 다형성 홍반을 포함한다. m. 관절통, 근골격 통증, 등허리 통증, 골 통증, 근육통, 경부 통증, 사지 통증, 근골격성 흉부 통증, 및 비-심장성 흉통을 포함한다. n. COVID-19, COVID-19 폐렴, 및 SARS-CoV-2 시험 양성을 포함한다. o. 상기도 감염, 하기도 감염, 기도 감염, 및 세균성 기도 감염을 포함한다. p. 폐렴, 세균성 폐렴, 및 폐렴 구균 폐렴을 포함한다. q. 새로 발생 또는 재활성화. 거대 세포 바이러스 감염, 거대 세포 바이러스 시험 양성, 거대 세포 바이러스 감염 재활성화, 및 거대 세포 바이러스 바이러스 혈증을 포함한다. r. 새로 발생 또는 재활성화. 대상 포진 및 헤르페스 바이러스 감염을 포함한다. s. 요로감염 및 요로성 패혈증을 포함한다. t. 패혈증, 연쇄상 구균 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 장구균성 패혈증을 포함한다. u. 구강 칸디다증 및 칸디다 감염을 포함한다. v. 종양 발적 및 종양 통증을 포함한다. 2) 임상시험에서의 특정 약물이상반응에 대한 기술 아래의 설명은 이 약 단독요법 및/또는 병용요법의 주요한 이상반응에 대한 정보를 반영하고 있다. 병용요법의 이 약 투여에서 이 약 단독요법과 비교하여 임상적으로 유의한 차이가 확인된 경우, 이 약 병용요법의 주요한 이상반응에 대한 상세내용을 별도로 기재하였다. ① 사이토카인 방출 증후군(CRS) 이 약 단독요법 모든 등급 사이토카인 방출 증후군(ASTCT 기준)는 이 약 단독요법을 투여 받은 환자의 67.6%에서 발생했으며, 1등급 CRS는 환자의 50.3%, 2등급 CRS는 13.1%, 3등급 CRS는 2.8%, 4등급 CRS는 1.4%에서 보고되었다. CRS의 치명적인 사례는 없었다. 한 명을 제외한 모든 환자에서 CRS가 해소 되었다. 한 명의 환자가 CRS로 인해 이 약을 중단하였다. CRS 가 발생한 환자에서, 가장 흔한 CRS의 증상으로는 발열(99.0%), 빈맥(25.5%), 저혈압(23.5%), 오한(14.3%) 및 저산소증(12.2%)이 포함되었다. CRS와 관련된 3등급 이상의 사례에는 저혈압(3.1%), 저산소증(3.1%), 발열(2.0%), 빈맥(2.0%)이 포함되었다. 모든 등급의 CRS는 1 주기 제 8일 에서 이 약 2.5mg 용량 투여 후, 환자의 54.5%에서 발생했으며 발생까지 시간(주입 시작으로부터)의 중앙값은 12.6 시간(범위:5.2 – 50.8시간)이었다. 1주기 제 15일 에서 10mg 용량 투여 후, 환자의 33.3%에서 발생했으며, 발생까지 시간의 중앙값은 26.8 시간(범위: 6.7 – 125.0시간)이었다. 2주기 제 1일 에서 30 mg 용량 투여 후, 환자의 26.8%에서 발생하였으며, 발생까지 시간의 중앙값은 28.2 시간(범위: 15.0 – 44.2시간)이었다. CRS는 3 주기에서 환자의 0.9 %에서, 3 주기 이후에서는 환자의 2%에서 보고되었다. 2등급 이상의 CRS는 이 약의 첫 투여(2.5mg) 후, 환자의 12.4%에서 발생했으며, 발생까지 시간의 중앙값은 9.7시간(범위: 5.2 – 19.1 시간)이었고, 지속기간의 중앙값은 50.4시간(범위: 6.5-316.7시간)이었다. 1주기 제 15일 에서 이 약 10mg 투여 후, 2등급 이상의 CRS 발생률은 환자의 5.2%로 감소했으며, 발생까지의 시간의 중앙값은 26.2시간(범위: 6.7 - 144.2시간), 지속기간의 중앙값은 30.9시간(범위: 3.7 - 227.2시간)이었다. 2등급 이상의 CRS는 2주기 제 1일에서 이 약 30mg 용량 투여 후, 한 명의 환자(0.8%)에서 발생하였으며, 발생까지의 시간은 15.0시간, 지속기간은 44.8시간이었다. 2 주기 이후에서 2등급 이상의 CRS는 보고되지 않았다. 이 약 투여 후, 2등급 이상의 CRS를 경험한 25명의 환자 중, 22명(88%)이 토실리주맙을, 15명(60%)이 코르티코스테로이드를 투여 받았으며, 14명(56%)은 토실리주맙과 코르티코스테로이드를 모두 투여 받았다. 10명(40%)의 환자가 산소를 공급받았다. 3-4등급 CRS 환자 6명 전원(24.0%)은 혈압상승제를 단회투여받았다. 1주기 제 8일에 이 약 2.5mg 용량 투여 후, 덱사메타손 전처치를 받은 환자(n=39) 대비 다른 글루코코르티코이드 전처치를 받은 환자(n=106)에서 모든 등급의 CRS가 48.7% 대 56.6%, 1등급 CRS가 38.5% 대 43.4%, 2등급 CRS가 7.7% 대 9.4%, 3등급 CRS가 2.6% 대 1.9%, 4등급 CRS가 0% 대 1.9%로 발생하였다. 1주기 제15일에 이 약 10 mg 투여 후, 덱사메타손 전처치를 받은 환자(n=36) 대비 다른 글루코코르티코이드 전처치를 받은 환자(n=99)에서, 모든 등급의 CRS가 22.2% 대 37.4%, 1등급 CRS가 22.2% 대 30.3%, 2등급 CRS가 0% 대 6.1%, 3등급 CRS가 0% 대 1%로 발생하였다. 2주기 제1일에 이 약 30 mg 투여 후, 덱사메타손 전처치를 받은 환자(n=32) 대비 다른 글루코코르티코이드 전처치를 받은 환자(n=95)에서 모든 등급의 CRS가 6.3% 대 33.7%, 1등급 CRS가 6.3% 대 32.6%, 2등급의 CRS는 0% 대 1.1%로 발생하였다. 이 약과 젬시타빈 및 옥살리플라틴 병용요법 모든 등급 사이토카인 방출 증후군(ASTCT 기준)은 이 약과 젬시타빈 및 옥살리플라틴을 투여받은 환자의 44.2%에서 발생했으며, 1등급 CRS는 환자의 31.4%, 2등급 CRS는 환자의 10.5%, 3등급 CRS는 환자의 2.3%에서 보고되었다. 4등급 또는 치명적 사례의 CRS는 없었다. 한 명을 제외한 모든 환자에서 CRS가 해소되었다. 한명의 환자가 CRS로 인해 이 약을 중단하였다. CRS 가 발생한 환자에서 가장 흔한 CRS의 증상으로는 발열(98.7%), 저혈압(22.4%), 오한(17.1%) 및 저산소증(14.5%)이 포함되었다. CRS와 관련된 3등급 이상의 사례에는 저혈압(6.6%), 저산소증(5.3%), 발열(3.9%), 오한(1.3%) 및 설사(1.3%)가 포함되었다. 모든 등급의 CRS는 1주기 제 8일에 이 약 2.5mg 투여 후, 환자의 34.9%에서 발생했으며 발생까지 시간(주입 시작으로부터)의 중앙값은 12.6시간(범위: 4.4 - 54.7시간)이었다. 1주기 제 15일에 10 mg 용량 투여 후, 환자의 14.4%에서 발생했으며, 발생까지 시간의 중앙값은 22.8시간(범위: 7.4 - 81.2시간)이었다. 2주기 제 1일에 30 mg 용량 투여 후, 환자의 9.3%에서 발생했으며, 발생까지 시간의 중앙값은 23.5시간(범위: 14.7 - 33.4 시간) 이었다. CRS는 3주기에서 환자의 6.7%에서, 3주기 이후에서는 환자의 11.0%에서 보고되었다. 2등급 이상의 CRS는 이 약의 첫 투여(2.5mg) 후, 환자의 10.5%에서 발생했으며, 발생까지 시간의 중앙값은 12.0 시간(범위: 4.4 - 30.5 시간)이었고, 지속기간의 중앙값은 42.3 시간(범위: 3.5 - 143.7시간)이었다. 2등급 이상의 CRS를 경험한 환자의 대다수(14/18명)에서는 이 약의 첫 번째 용량(2.5mg)의 투여를 시작하고 8시간 이내에 CRS가 발생했거나, 또는 2등급 이상 CRS의 다른 증상이 발생하기 1.5시간 이상 전에 발열이 나타났다. 1주기 제 15일에 이 약 10mg 투여 후, 2등급 이상의 CRS 발생률은 환자의 1.8% 로 감소했으며, 발생까지 시간의 중앙값은 22.3 시간(범위: 7.4 - 22.8 시간), 지속기간 중앙값은 37.0 시간(범위: 34.8 - 248.5 시간)이었다. 2주기 제 1일에 이 약 30mg 투여 후, 2등급 이상의 CRS 사례는 없었다. 2주기 이후에서 3명(2%)의 환자가 2등급 이상의 CRS를 경험하였다(모두 2등급 사례). 이 약 투여 후, 2등급 이상의 CRS를 경험한 22명의 환자 중, 16명(72.7%)이 토실리주맙을, 15명(68.2%)이 코르티코스테로이드를 투여 받았으며, 12명(54.5%)은 토실리주맙과 코르티코스테로이드를 모두 투여받았다. 11명의 환자(50.0%)가 산소를 공급받았다. 3등급 CRS 환자 4명(18.2%) 모두 혈압상승제를 단회투여 받았다. ② 면역 효과 세포-관련 신경독성 증후군(ICANS)을 포함한 신경학적 독성 이 약 단독요법 이 약 단독요법을 투여 받은 환자의 40.0%에서 신경학적 독성이 보고되었다. 모든 등급에서 가장 빈번한 신경학적 독성은 두통(10.3%), 어지러움(5.5%), 불안(4.1%), 지각 이상(2.8%)이었다. 3등급 이상의 신경학적 이상반응은 환자의 2.1% 에서 발생했으며, 졸림, 섬망 및 척수염을 포함하였다. ICANS를 경험한 환자는 7명(4.8%)이었으며, 5명(3.4%)이 1등급 사례(혼돈 상태 2명, 졸림, 인지 장애, 지남력 장애 각 1명)를 경험하였고, 1명(0.7%)이 3등급 졸림을 경험하였다. 1명(0.7%)의 환자가 치명적(5등급) 섬망 사례을 경험하였다. 이 약 첫 투여로부터 최초 ICANS 사례 발생까지의 시간의 중앙값은 8일(범위: 1~106일)이었다. ICANS 해소까지의 시간의 중앙값은 1.5일(범위: 1~8일)이었다. ICANS를 경험한 7명의 환자 중, 5명의 환자에서 ICANS는 CRS와 동시에 발생했으며 2명의 환자에서는 CRS와 동시에 발생하지 않았다. 이 약과 젬시타빈 및 옥살리플라틴 병용요법 이 약과 젬시타빈 및 옥살리플라틴을 투여 받은 환자의 59.3%에서 신경학적 독성이 보고되었다. 모든 등급에서 가장 빈번한 신경한적 독성은 말초 신경 병증(37.2%), 불면(11.6%), 두통(8.7%), 어지럼증(7.0%), 및 미각 이상(5.2%)이었다. 3등급 이상의 신경학적 이상반응은 환자의 5.8%에서 발생했으며, 말초 감각 신경 병증, 실신, 추체외로 장애, 혼돈 상태, 섬망, 대상 포진, 무균 수막염, 경막하 혈종, 뇌출혈을 포함하였다. ICANS를 경험한 환자는 4명(2.3%)이었으며, 1명(0.6%)이 1등급 사례(혼돈 상태), 2명(1.2%)이 2등급 사례(혼돈 상태 1명, ICANS 1명), 1명(0.6%)이 3등급 섬망을 경험하였다. 4건의 ICANS 사례는 CRS와 동시에 발생하였다. ICANS 해소까지의 시간 중앙값은 1.5 일(범위: 1 – 4 일)이었다. ③ 중대한 감염 이 약 단독요법을 투여 받은 환자의 15.9%에서 중대한 감염이 보고되었다. 환자의 2 % 이상에서 보고된 가장 흔한 중대한 감염은 패혈증(4.1%), COVID-19(3.4%), COVID-19 폐렴(2.8%)이었다. 감염과 관련된 사망은 환자의 4.8%에서 보고되었으며, 패혈증, COVID-19 폐렴, COVID-19가 원인이었다. 4명의 환자(2.8%)가 3-4등급의 중성구 감소증과 동시에 중대한 감염을 경험하였다. 이 약과 젬시타빈 및 옥살리플라틴을 투여 받은 환자의 22.7%에서 중대한 감염이 보고되었다. 환자의 2% 이상에서 보고된 가장 흔한 중대한 감염은 폐렴 (5.8%), COVID-19(4.7%), 하기도 감염 (2.9%)이었다. 감염과 관련된 사망은 환자의 3.5%에서 보고 되었으며, COVID-19, 폐렴, 기도 감염, 패혈성 쇼크가 원인이었다. 한 명(0.6%)의 환자가 3등급 중성구 감소증과 동시에 중대한 감염(폐렴)을 경험하였다. ➃ 폐염증 폐염증 사례(감염성 원인의 폐렴 제외)가 이 약과 젬시타빈 및 옥살리플라틴을 투여 받은 환자 중 2명(1.2%)에서 보고되었으며, 두 사례 모두 치명적인 사례였다. 이 약의 첫 투여 후 폐염증 발생까지 시간의 중앙값은 168일(범위: 102 – 255일)이었다. ⓹ 결장염 이 약 단독요법을 투여받은 환자 1명에게서 결장염(4 등급)이 보고되었으며, 이 약의 첫 투여 후 발생까지의 시간은 104일이었다. 결장염 사례(감염성 원인 제외)가 이 약과 젬시타빈 및 옥살리플라틴을 투여 받은 환자 중 4명(2.3%)에서 보고되었다. 2명(1.2%)의 환자가 3등급 사례를 경험하였다. 이 약의 첫 투여 후 결장염 발생까지 시간의 중앙값은 154일(범위: 115 – 187일)이었다. ➅ 기회 감염 거대 세포 바이러스(CMV) 사례가 NP30179시험에서 이 약 단독요법을 투여 받은 467명의 환자 중 6명(1.3%)에서 보고되었으며, 이 중 1명(0.2%)은 3등급 거대 세포 바이러스 맥락 망막염을 경험하였다. 사람 폐포자충 폐렴은 467명 중 4명(0.9%)에서 보고되었으며, 이 중 3명(0.6%)은 3등급 사례였다. 거대 세포 바이러스(CMV) 사례가 이 약과 젬시타빈 및 옥살리플라틴을 투여 받은 환자 중 11명(6.4%)에서 보고 되었으며, 이 중 1명(0.6%)의 환자는 3등급 거대 세포 바이러스 바이러스 혈증을 경험하였다. 구강 칸디다증이 3명(1.7%)의 환자에서 보고되었으며, 모두 1-2등급의 사례였다. 사람 폐포자충 폐렴(3등급)이 1명의 환자(0.6%)에서 보고되었으며, 같은 환자가 3등급 거대 세포 바이러스 바이러스 혈증을 경험하였다. 보렐리아 수막염(2등급)이 1명의 환자(0.6%)에서 보고되었다. ⑦ 중성구 감소증 중성구 감소증(중성구 수 감소를 포함한다)이 이 약 단독요법을 투여 받은 환자의 40.0%에서 보고되었으며, 중증의 중성구 감소증(3-4등급)은 환자의 29.0%에서 보고되었다. 첫 중성구 감소증이 발생할 때까지의 시간의 중앙값은 29일(범위: 1 - 203일)이었다. 지속성 중성구 감소증(30일 이상 지속)은 환자의 11.7%에서 발생하였다. 중성구 감소증 환자의 대다수(79.3 %)는 G-CSF를 투여 받았다. 발열성 중성구 감소증은 환자의 3.4%에서 보고되었다. ➇ 종양 발적 종양 발적은 이 약 단독요법을 투여 받은 환자의 11.7%에서 보고되었으며, 이 중 2등급 종양 발적은 환자의 4.8%, 3등급 종양 발적은 환자의 2.8%에서 보고되었다. 종양 발적은 머리와 목의 림프절과 연관된 통증과 흉부의 림프절과 연관된 흉막 삼출 발생으로 인한 숨이 찬 증상을 포함하는 것으로 보고 되었다. 대부분(16/17)의 종양 발적 사례는 1주기 동안 발생 하였으며, 2주기 이후에는 종양 발적이 보고되지 않았다. 모든 등급의 종양 발적 발생까지의 시간의 중앙값은 2일(범위: 1 - 16일)이었으며, 지속기간의 중앙값은 3.5일(범위: 1 - 35일)이었다. 종양 발적으로 이 약의 투여를 중단한 환자는 없었다. ⑨ 종양 용해 증후군 종양 용해 증후군은 이 약 단독요법을 투여 받은 2명의 환자(1.4%)에서 보고되었으며, 두 사례 모두 중증도 3등급이었다. 종양 용해 증후군 발생까지의 시간의 중앙값은 2일이었고, 지속기간의 중앙값은 4일(범위: 3~5일)이었다. ⑩ 실험실 검사 이상 이 약 단독요법에서 실험실 검사 이상에 대한 베이스라인으로부터 치료와 관련한 변화를 표 8에 요약하였다. 이 약과 젬시타빈 및 옥살리플라틴 병용요법에서 실험실 검사 이상에 대한 베이스라인으로부터 치료와 관련한 변화를 표 9에 요약하였다. 표 8. 이 약을 단독 투여 받은 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종 성인 환자의 10 %이상에서 발생한, 베이스라인으로부터 3-4등급으로 악화된 실험실 검사 이상 실험실 검사 이상 a | 이 약 NCI CTCAE 등급 모든 등급(%) b | 3 또는 4 등급 (%) b, c 혈액학적지표 림프구 감소 | 90.2 | 83.2 중성구 수 감소 | 55.6 | 25.7 백혈구 수 감소 | 71.0 | 13.8 화학적 지표 저인산 혈증 | 68.8 | 27.8 고혈당증 | 14.2 | 14.2 고요산 혈증 | 22.6 | 22.6 a. 특정 실험실 변수에 대해 베이스라인 및 최소 하나 이상의 베이스라인 이후의 평가가 있는 환자를 기준으로 한 백분율(%). b. 림프구 감소 N=143, 중성구 수 감소 N=144, 백혈구 수 감소 N=145, 저인산 혈증 N=144, 고혈당증 N=141, 고요산 혈증 N=137. c. 베이스라인에서 NCI CTCAE 0~2 등급으로부터 베이스라인 이후 3등급 이상으로의 변화 및 베이스라인에서 3등급으로부터 베이스라인 이후 4등급으로의 변화를 포함한다. 표 9. 이 약과 젬시타빈 및 옥살리플라틴 병용요법을 투여 받은 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종 환자의 5 %이상에서 발생한, 베이스라인으로부터 3-4등급으로 악화된 실험실 검사 이상 실험실 검사 이상 a | 이 약+GemOx NCI CTCAE Grade 모든 등급(%) b | 3 또는 4등급 (%) b,c 혈액학적지표 혈소판 수 감소 | 82.6 | 29.7 림프구 감소 | 81.1 | 50.3 헤모글로빈 감소 | 73.8 | 19.8 중성구 수 감소 | 65.3 | 39.5 백혈구 감소 | 58.1 | 26.2 화학적 지표 고요산 혈증 | 21.9 | 21.9 저칼륨 혈증 | 23.3 | 5.8 a. 특정 실험실 변수에 대해 베이스라인 및 최소 하나 이상의 베이스라인 이후의 평가가 있는 환자를 기준으로 한 백분율(%). b. 혈소판 수 감소 N=172, 림프구 감소 N=143 헤모글로빈 감소 N=172, 중성구 수 감소 N=147, 백혈구 감소 N=172, 고요산 혈증 N=160, 저칼륨 혈증 N=172. c. 베이스라인에서 0~2 등급으로부터 베이스라인 이후 3등급 이상으로의 변화 및 베이스라인에서 3등급으로부터 베이스라인 이후 4등급으로의 변화를 포함한다. 3) 시판 후 경험 자발적 사례 보고 및 문헌 사례를 바탕으로, 이 약의 시판 후 경험에서 아래와 같은 약물이상반응이 확인되었다 (표 10 참조). 약물이상반응은 MedDRA 기관계 대분류에 따라 작성되었다. 표 10. 시판 후 경험에서 발견된 약물이상반응 기관계 대분류 약물이상반응 | 빈도 면역계 장애 혈구 탐식성 림프 조직구증 1* | 알려지지 않음 진행 다초점 백색질 뇌증 * | 알려지지 않음 1 혈구 탐식성 림프 조직구증(HLH)에는 혈구 탐식성 림프 조직구증(HLH)과 면역 효과 세포-관련 HLH-유사 증후군(IEC-HS)이 포함된다. * 이용 가능한 자료로 발생률 및 빈도 범주를 추정할 수 없다.

4. 일반적 주의

1) 중성구 감소증 이 약을 투여 받은 환자에서 발열성 중성구 감소증을 포함한 중성구 감소증이 보고되었다(3. 이상사례의 2) 임상시험에서의 특정 약물이상반응에 대한 기술 항 참조). 중증의 중성구 감소증이 있는 환자는 감염의 위험이 높다. 이 약의 치료기간 동안 혈구 수에 대해 실험실적 검사로 환자들을 모니터링 하여야 한다. 치료가 필요한 경우, 과립구 집락자극인자(G-CSF)의 투여를 고려한다. 2) 혈소판 감소증 이 약을 투여 받은 환자에서 혈소판감소증이 보고되었다. NP30179 시험에서, 혈소판감소증(혈소판 수 감소를 포함한다)이 환자의 24.7 %에서 보고 보고되었으며, 3-4등급 혈소판감소증은 환자의 7.9%에서 보고되었다. 1명의 환자가 혈소판감소증/혈소판 수 감소와 동시에 출혈 사건을 경험하였다. 혈소판 감소증에 대해 환자를 면밀히 모니터링 하고, 사건이 해소될 때까지 정기적인 실험실 검사를 수행해야 한다. 중증 또는 생명을 위협하는 혈소판감소증의 경우 투여 연기를 고려하여야 한다. 의료기관의 체계에 따른 혈액 제제 수혈(예, 혈소판 수혈)은 치료담당 의사의 재량에 따른다. 혈소판감소증 관련 사건을 악화시킬 수 있는 모든 병용 요법(예. 혈소판 억제제 및 항응고제 등)의 변경을 특히 1주기에서 고려해야 한다. 3) 약물 남용과 의존성 이 약은 약물 남용과 의존성의 가능성이 없다. 4) 운전 및 기계조작에 미치는 영향 이 약은 운전 및 기계 조작 능력에 영향이 없거나 경미한 영향을 미칠 수 있다. 면역 효과 세포-관련 신경독성 증후군을 포함한 신경학적 독성의 증상 및/또는 사이토카인 방출 증후군 증상(발열, 빈맥, 저혈압, 오한, 저산소증)을 경험한 환자는 증상이 해소될 때까지 운전하거나 기계를 조작하지 않도록 권고 하여야 한다.

12. 적용상의 주의

이 약 희석액은 정맥 주입용 백 주입(2.5mg, 10mg, 30mg 모든 용량) 또는 정맥 주사기 주입(2.5mg 용량에 한함)을 통해 투여할 수 있다. 1) 희석액의 조제 • 이 약은 보존제를 함유하고 있지 않으며, 단회용이다. • 이 약은 투여 전 의료 전문가에 의해 무균 기술을 이용하여 희석되어야 한다. • 투여 전, 바이알에 이물 또는 변색이 있는지 육안으로 확인한다. 이 약은 무색 투명한 용액이다. 용액이 흐리거나 변색된 경우 또는 눈에 보이는 이물이 있는 경우 바이알을 폐기한다. 정맥 주입용 백 주입의 준비 • 멸균 주사침과 주사기를 이용하여 0.9% 또는 0.45% 염화나트륨 용액의 추출 필요량(표 11 참조)을 주입용 백으로부터 추출한 후 폐기 한다. • 멸균 주사침과 주사기를 이용하여 이 약의 투여 용량에 필요한 이 약의 투입량을 바이알로부터 추출한 후, 주입용 백에 넣어 희석한다(표 11 참조). 바이알에 남아 있는 미사용 분은 폐기한다. • 희석 후 최종 약물 농도는 0.1 mg/mL ~ 0.6 mg/mL이어야 한다. • 과도한 거품 생성을 방지하기 위해, 주입용 백을 부드럽게 뒤집어 용액을 섞는다. 흔들어서는 안 된다. • 주입용 백에 이물이 있는지 확인하고, 이물이 있는 경우 폐기한다. • 정맥주사를 시작하기 전, 주입용 백은 실온에 두어야 한다. 표 11. 정맥주입용 백 주입을 위한 이 약의 희석 이 약의 투여용량 | 0.9% 또는 0.45% 염화나트륨 주입용 백의 용량 | 추출 및 폐기해야 하는 0.9% 또는 0.45% 염화나트륨 용액의 양 | 주입용 백에 추가하는 이 약의 양 2.5 mg | 50 mL | 27.5 mL | 2.5 mL 100 mL | 77.5 mL | 2.5 mL 10 mg | 50 mL | 10 mL | 10 mL 100 mL | 10 mL | 10 mL 30 mg | 50 mL | 30 mL | 30 mL 100 mL | 30 mL | 30 mL 정맥 주사기 주입의 준비 (2.5mg 용량에 한함) 커넥터를 이용한 두 개의 주사기 방식으로 용량을 준비한다. 희석된 용액의 최종 부피는 25 mL이다. • 0.9% 또는 0.45% 염화나트륨 용액 22.5 mL를 주입용 백으로부터 적절한 크기(예: 30mL)의 주사기로 추출한다. • 멸균 주사침을 이용하여 이 약 용액 2.5 mL를 바이알에서 두 번째 주사기로 추출한다. 바이알에 남아 있는 미사용 분은 폐기한다. • 두 주사기에 커넥터를 연결하고 이 약을 0.9% 또는 0.45% 염화나트륨 용액이 들어있는 주사기로 옮긴다. 희석 후 최종 약물 농도는 0.1 mg/mL이어야 한다. • 주사기를 분리한다. 이 약 희석액이 들어있는 주사기에 공기를 채우고 닫는다. • 과도한 거품 생성을 방지하기 위해, 주사기를 부드럽게 뒤집어 용액을 섞는다. 흔들어서는 안 된다. • 투여 전에 주사기에서 기포를 제거한다. 투여 점적 정맥 주입(intravenous infusion)으로만 투여한다. 급속 정맥 주입(intravenous push or bolus)으로 투여해서는 안 된다. 정맥 주입 펌프 또는 정맥 주사기 펌프를 사용하여 전용 주입 라인을 통해 최대 8시간 동안 점적정맥 투여한다. 이 약 주입용 백 또는 주사기가 비워지면, 0.9% 또는 0.45% 염화나트륨 용액이 들어있는 주입용 백 또는 주사기로 주입라인을 세척하여 이 약 전체 용량이 투여되도록 한다. 용법용량 표 2 및 표3에 따라 동일한 속도로 주입을 계속한다. 2) 정맥주입용 희석액 준비된 주입액은 즉시 사용해야 한다. 무균 조건에서 조제되어야 하고, 즉시 사용하지 않을 경우 2-8 °C에서 최대 64시간, 상온(25°C)에서 최대 4시간 동안 보관할 수 있다. 3) 비적합성 다른 희석액에 대해서는 시험되지 않았기 때문에, 이 약의 희석에는 0.9% 또는 0.45%의 염화나트륨 용액만 사용하여야 한다. 이 약을 0.9% 염화나트륨 용액으로 희석하는 경우, 폴리염화비닐(PVC), 폴리에틸렌(PE), 폴리프로필렌(PP) 또는 폴리올레핀으로 구성된 정맥 주입용 백과 적합하였다. 이 약을 0.45% 염화나트륨 용액으로 희석하는 경우, 폴리염화비닐(PVC)로 구성된 정맥 주입용 백과 적합하였다. 이 약을 0.9% 또는 0.45% 염화나트륨 용액으로 희석하는 경우, 폴리프로필렌(PP) 으로 구성된 주사기와 적합하였다. 폴리우레탄(PUR), PVC, PE, 폴리부타디엔(PBD), 폴리에테르우레탄(PEU), 폴리카보네이트(PC), 실리콘, 폴리테트라플루오르에틸렌(PTFE), 또는 아크릴로니트릴부타디엔스티렌(ABS) 성분의 제품 접촉면이 있는 주입세트 및 폴리에테르설폰(PES) 또는 폴리설폰으로 구성된 인라인 필터 막(in-line filter membrane)과의 비적합성은 관찰되지 않았다. 인라인 필터 막의 사용은 선택사항이다. 4) 미사용/사용기간 만료 의약품의 폐기 환경으로 의약품을 배출하는 것을 최소화 해야한다. 의약품은 폐수를 통해 폐기해서는 안 되며, 가정용 쓰레기로 폐기해서는 안 된다. 의료용 주사기 등 날카로운 의료용품의 사용과 폐기 시에는 다음 사항을 엄격히 준수해야 한다: • 주사침과 주사기는 절대로 재사용 해서는 안 된다. • 사용한 주사침과 주사기는 샤프 컨테이너(뚫림 방지 일회용 수거함)에 버린다. 미사용 의약품이나 폐기물은 국내 규정에 따라 폐기해야 한다.

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