브리뉴라주150mg(세르리포나제알파) 약가·성분

효능·효과

트리펩티딜 펩티다제 1 (TPP1) 결핍으로도 알려진 2형 신경세포 세로이드 라이포푸신증(CLN2) 의 치료

용법·용량

1) 용량 조절

이 약의 점적주입 시 내약성이 좋지 않은 환자에게는 용량조절이 고려될 수 있다. 용량을 50% 감소하거나, 또는 이와 동시에 주입속도를 더 늦출 수 있다. 과민반응으로 인해 점적주입이 중단된 경우, 과민반응이 발생한 초기 주입속도의 약 1/2 속도로 재주입하여야 한다. 이 약의 주입 중 두통, 구역, 구토 또는 정신적 상태 악화와 같은 증상이 발생하여 전문의에 의해 두개 내 압력의 증가 가능성이 있다고 판단된 환자는 주입을 중단하거나 주입속도를 늦춰야 한다.

2) 투여방법

이 약의 취급 또는 투여 전 주의사항 이 약의 준비 및 투여는 엄격한 무균조건 하에서 실시되어야 한다. 이 약 및 관류세척용액은 반드시 뇌실 내(ICV)로 투여되어야 한다. 이 약의 각 바이알 및 관류세척용액은 일회용으로만 사용한다. 이 약은 외과적으로 이식된 저장소(reservoir) 및 카테터(뇌실 내 접근장치)를 따라 뇌척수액에 주입한다. 뇌실 내 접근장치는 최초 주입 전에 이식되어야 한다. 이식된 뇌실 내 접근장치는 뇌실에 접근하기에 적합하여야 한다. 이 약 주입 후, 이 약의 완전한 투여와 뇌실 내 접근장치의 개방성을 유지하기 위하여 뇌실 내 접근장치를 포함한 주입구성요소에 대해 계산된 용량의 관류세척용액을 이용하여 세척해야한다. 이 약 및 관류세척용액 바이알은 투여 전에 해동한다. 이 약 및 관류세척용액의 주입속도는 시간 당 2.5 mL 이다. 이 약 및 관류세척용액을 포함한 모든 주입이 완료되는 시간은 투여되는 용량 및 부피에 따라 약 2~4.5시간이다. 이 약의 뇌실 내 주입 관류세척용액 투여 전에 이 약을 투여한다. 1. 주입라인에 “뇌실 내 주입 전용” 라벨을 부착한다. 2. 수액연결줄을 사용한다면, 이 약이 포함된 주사기를 수액연결줄에 연결한다. 그렇지 않은 경우, 주사기를 주입용 세트에 연결하여 사용한다. 주입용 세트에는 0.2 µm 인라인 필터가 장착되어있어야 한다. 주입장치에 대한 사항은 그림 1을 참고한다. 3. 이 약과 함께 주입구성요소를 준비한다. 4. 뇌실 내 접근장치의 누출 또는 고장과 잠재적 감염의 징후가 없는지 두피를 확인한다. 만약 급성 내 접근장치의 누출, 장치 고장 혹은 장치관련 감염의 증상이나 징후가 확인이 된다면 이 약을 투여하지 않는다. 5. 각 의료기관의 기준에 따른 무균조작 하에서 두피에 뇌실 내 점적주입을 준비한다. 6. 포트 바늘을 뇌실 내 접근 장치에 넣는다. 7. 포트 바늘에 별도의 빈 멸균 주사기(3 mL을 넘지 않는)를 연결한다. 뇌실 내 접근장치의 개방성을 확인하기 위하여 뇌척수액 0.5~1 mL를 빼낸다. - 빼어낸 뇌척수액은 뇌실 내 접근장치로 다시 넣지 않는다. 뇌척수액은 감염에 대한 정기적 모니터링을 위하여 사용된다. 8. 주입세트를 포트 바늘에 부착한다(그림 1 참고). - 의료기관의 기준에 따라 구성요소를 관리한다. 9. 이 약을 포함한 주사기는 시간 당 2.5 mL의 주입 속도로 설정된 주사기펌프에 장착한다. - 주사기펌프는 압력, 속도 및 용량 한계에 매우 민감하게 반응하도록 알람을 설정한다. - 이 약은 급속정맥주입을 하거나 수동으로 투여해서는 안된다. 9. 이 약의 초기 주입 속도는 시간 당 2.5 mL다. 11. 주입 도중 누출 혹은 고장 징후에 대처하기 위하여 주입구성요소를 정기적으로 점검한다. 12. 주입완료 후 주사기 펌프 내 주사기에 “이 약”이 비어있는지 확인한다. 빈 주사기를 펌프에서 분리하여 제거하고 주입 라인에서 분리한다. 빈 주사기는 각 의료기관의 지침에 따라 폐기한다. 그림 1. 주입 시스템의 설정 관류세척용액의 뇌실 내 주입 이 약의 주입 후 관류세척용액을 투여한다. 1. 관류세척용액의 양을 계산하고 이 세척용액을 주사기에 넣은 후 주사기를 주입구성요소에 부착한다. 2. 관류세척용액이 포함된 주사기를 주사기 펌프에 장착하고 주입속도를 시간 당 2.5 mL로 설정한다. - 주사기펌프는 압력, 속도 및 용량 한계에 매우 민감하게 반응하도록 알람을 설정한다. - 이 약은 급속정맥주입을 하거나 수동으로 투여해서는 안된다. 3. 관류세척용액의 초기 주입 속도는 시간 당 2.5 mL이다. 4. 주입 도중 누출 혹은 고장 징후에 대처하기 위하여 주입구성요소를 정기적으로 점검한다. 5. 주입완료 후 주사기 펌프 내 주사기에 “관류세척용액”이 비어있는지 확인한다. 빈 주사기를 펌프에서 분리하여 제거하고 주입 라인에서 분리한다. 6. 포트 바늘을 제거한다. 각 의료기관의 치료기준에 따라 부드러운 압박과 붕대를 주입부위에 적용한다. 7. 각 주입구성요소, 바늘, 사용하지 않은 용액 그리고 기타 폐기물은 의료기관의 지침에 따라 폐기한다.

금기

1. 다음 환자에게는 투여하지 말 것

가. 재감작에 실패하는 경우, 이 약의 주성분 및 구성성분에 대해 생명을 위협하는 아나필락시스 환자 나. 뇌실 복막 단락술을 받은 CLN2 환자 다. 갑작스런 뇌실 내 접근 장치 누출, 고장 또는 장치로 인한 감염의 증상이 보이는 환자에는 이 약을 투여해서는 안된다.

이상반응

2. 약물이상반응

가. 안전성 자료의 요약 309주까지 진행한 임상시험 및 시판 후 조사에서 이 약을 한번이라도 투여한 38명의 CLN2 환자를 대상으로 이상사례를 수집하였다. 이 임상시험에서 가장 빈번하게(>20%) 보고된 이상사례에는 발열, 경련, 뇌척수액 단백질 감소,ECG 이상, 구토, 바늘 문제, 기기 관련 감염, 과민반응이 포함된다. 이상사례로 인하여 이 약의 치료를 중단한 환자는 없었다. 나. 이상사례 요약 이 약의 투여 후 보고된 이상반응은 다음의 빈도를 근거로 분류되었으며 중증도가 감소하는 순으로 표 1에 나타내었다. 발생빈도는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 to <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 to <1/100), 드물게 (≥1/10,000 to <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000), 알려지지 않음(이용 가능한 자료로부터 추정 불가능함)으로 정의하였다. 표 1. 이 약을 투여 받은 환자에서 발생한 약물이상반응 신체기관 | 이상사례 | 빈도 감염 및 체내침습 | 장치 관련 감염 a 수막염 | 매우 흔함 빈도불명 면역계 이상 | 과민반응 아나필락시스 반응 | 매우 흔함 흔함 정신계 이상 | 신경과민 | 매우 흔함 심혈관계 이상 | 서맥 | 흔함 신경계 이상 | 경련 b 두통 뇌척수액세포증다증 | 매우 흔함 매우 흔함 매우 흔함 위장관계 이상 | 구토 위장장애 | 매우 흔함 흔함 피부 및 피하조직 이상 | 발진 두드러기 | 흔함 흔함 전신 이상 및 투여부위 상태 | 발열 c 초조함 장치 부위 자극 | 매우 흔함 흔함 흔함 검사결과 | 뇌척수액 단백질 증가 ECG 이상 뇌척수액 단백질 감소 | 매우 흔함 매우 흔함 매우 흔함 제품 이상 | 장치이상: 장치 누출 장치 오작동 장치 폐색 d 장치 파손 장치 이탈 e 바늘 문제 f | 매우 흔함 매우 흔함 흔함 흔함 빈도 불명 매우 흔함 a Propionibacterium acnes, staphylococcus epidermis을 포함한 기기 관련 감염 b 무긴장 발작, 간대성 발작, 낙하 공격, 뇌전증, 전신성 긴장 간대성 발작, 간대성근경련성 뇌전증, 부분 발작, 소발작, 발작, 복합 발작 및 발작지속증 c 발열과 체온상승을 포함d 카테터 흐름 방해 d 카테터 흐름 방해 e 장치 이탈은 임상시험에서 발생하지 않았음 f 주사바늘 제거 다. 주요 약물이상반응 1) 경련 경련은 CLN2 질환의 일반적인 증상이므로 이 질환군에서 발생이 예상된다. 이 약의 임상시험에서 약물 투여 후 38명의 환자 중 31명(82%)에서 경련관계 이상사례가 발생하였다. 가장 흔하게 보고된 경련 관련 이상사례는 발작, 뇌전증 그리고 전신강직간대발작이었다. 발생한 경련 반응 중 4%가 세르리포나제알파와 관련이 있었고, 경증에서 중증(CTCAE 1-4등급)이었다. 경련이 발생한 환자는 표준 항경련치료 후 회복되었으며, 이 약의 치료를 중단하지 않았다. 2) 과민반응 과민반응은 이 약을 투여받은 38명의 환자 중 19명의 환자(50%)에서 보고되었다. 6명의 환자에서 중대한(CTCAE 3등급) 과민반응이 발생하였으며, 치료는 중단하지 않았다. 과민반응이 3세 이상의 30명의 환자 중 14명(47%)에서 발생한 것과 비교하여 3세 미만의 8명의 환자 중 5명(63%)에서 발생하였다. 가장 흔히 나타난 증상은 구토, 세포증다증 또는 신경과민을 동반한 발열이었으며 이는 전형적인 면역매개성 과민반응과는 관련이 없었다. 이 이상사례는 이 약을 투여 중 또는 투여 후 24시간 이내에 나타났고, 치료에 영향을 미치지 않았다. 이 증상들은 시간의 경과 또는 해열제, 항히스타민제 그리고/또는 글루코코르티코스테로이드를 투여한 후 회복되었다. 3) 면역원성 항약물항체(ADA)는 혈청 및 뇌척수액에서 매우 흔하게 검출되었다. 항약물항체가 약동학, 효능 또는 안전성에 미치는 영향에 대한 증거는 관찰되지 않았다. 그러나 데이터는 제한적이다.

투여시 주의사항

3. 일반적 주의

가. 이 약은 뇌실 내 투여에 대한 지식과 경험이 충분한 의사에 의해 의료시설에서 투여되어야 한다. 나. 장치관련 합병증 이 약은 감염의 위험을 줄이기 위해 무균조건하에서 투여되어야 한다. 이 약을 투여 받은 환자에서 무증상감염 및 수막염을 포함하는 뇌실 내 접근 장치 관련 감염이 보고되었다. 수막염은 발열, 두통, 경부 강직, 광민감성, 구역, 구토, 정신상태 변화와 같은 증상으로 나타날 수 있다. 뇌척수액 시료는 정기적으로 무증상 장치 관련 감염을 확인하기 위하여 정기적으로 검사되어야 한다. 임상시험에서 항생제 투여, 뇌실 내 접근 장치 교체 후, 이 약의 치료는 계속되었다. 전문의는 이 약의 투여 전 뇌실 내 접근 장치가 제대로 기능을 할 수 있음을 보증하기 위해 두피의 무결성을 확인해야 한다. 장치 누출과 고장의 흔한 징후는 부종, 두피 홍반, 관외유출, 뇌실 내 접근 장치 주위 또는 그 위 두피의 팽윤이다. 이 약 투여 전에 뇌실 내 접근 장치의 누출 및/또는 고장 여부를 확인하기 위해 주입 부위 점검과 개방성 검사를 실시해야 한다. 장치 관련 감염의 징후와 증상은 분명하지 않을 수 있으므로, 무증상 장치 관련 감염 여부를 확인하기 위하여 정기적으로 뇌척수액 시료가 채취되어야 한다. 장치의 온전성을 확인하기 위해 신경외과 전문의와 상담이 필요할 수 있다. 이 약의 치료는 장치 고장 시 중단되어야 하며 이 후 투여 전에 접근 장치의 교체가 필요하다. 실험실에서 진행한 성능시험 예비결과 및 임상시험에서 약 4년간 사용한 결과에 따르면, 장기간의 사용 시 뇌실 내 접근장치 저장소(reservoir)에서 재료 마모가 발생한다. 접근 장치 교체는 이 약을 정기적으로 투여 시 4년 내에 고려되어야 하며 개별 의료기기의 허가사항에 따른다. 폐색성 수두증(obstructive hydrocephalus) 환자를 포함하여 뇌실내 장치 관련 합병증이 발생하기 쉬운 환자에 투여 시 주의가 요구된다. 다. 임상 실험실적 검사 모니터링 활력징후는 주입 시작 전, 주입 중 및 후에 대해 정기적으로 모니터링해야 한다. 이 약의 주입 완료 후, 환자의 상태에 대해 임상적으로 평가해야 하며, 필요시, 특히 3세 미만 환자의 경우, 더 장기간의 관찰이 필요할 수 있다. CLN2 질환의 환자 중 일부는 전도장애 또는 심장 질환을 일으킬 수 있으므로 서맥, 전도 장애 또는 구조적인 심장 질환 이력이 있는 환자는 이 약의 주입 중 심전도(ECG) 모니터링이 수행되어야 한다. 심장 기능이 정상 환자는 6개월마다 정기적으로 12-lead ECG 평가를 수행해야 한다. 라. 소아 치료 시작 시 질병이 진행된 환자에 대한 데이터는 제한적이며, 1세 미만의 소아에서 임상자료는 확보되지 않았다. 신생아는 혈액-뇌장벽의 온전성이 감소될 수 있다. 3세 미만 소아 환자의 말초에서 의약품 노출이 증가하였으나 안전성 프로파일에 뚜렷한 변화를 초래하지 않았다. 마. 아나필락시스 이 약의 사용과 관련된 아나필락시스 반응이 보고되었다. 의사는 전신 두드러기, 소양증 또는 홍조, 부어오른 입술, 혀 그리고/또는 목젖, 호흡곤란, 기관지 경련, 천명, 저산소혈증, 저혈압, 실신, 설사 또는 요실금 등의 아나필락시스 관련 증상을 인지해야 한다. 이 약의 투여 시, 예방 조치로서 적절한 의료지원을 쉽게 받을 수 있어야 한다. 아나필락시스 반응이 발생한 경우, 주입을 즉시 중단하고 적절한 의학적 치료를 시작한다. 주입 중 및 후에는 환자를 면밀하게 관찰한다. 아나필락시스가 발생한 환자의 경우, 재 투여 시 주의해야 한다. 바. 나트륨 및 칼륨 함량 이 약과 관류세척용액 1 바이알 당 17.4 mg의 나트륨이 함유되어 있다. 나트륨 섭취를 제한하는 환자의 경우 주의하여 투여한다. 이 약에는 1 바이알 당 1 mmol (39 mg) 미만의 칼륨이 포함되어 있다.

4. 상호작용

약물상호작용 연구는 수행되지 않았다. 세르리포나제알파는 재조합 인간 단백질이며 체내 노출은 뇌실 내 투여로 제한하고 있으므로 세르리포나제알파와 시토크롬P450효소에 의해 대사되는 약물과의 상호작용이 일어날 가능성은 희박하다.

5. 임부, 수유부 및 소아에 대한 투여

가. 임부 이 약의 임부에 대한 연구 결과는 없다. 이 약에 대한 동물에서의 생식발생독성시험은 수행되지 않았다. 이 약을 임부에게 투여 시, 태아에게 유해함이나 생식능에 영향을 미치는 지 여부는 알려져 있지 않다. 이 약은 반드시 필요한 경우에만 임부에게 사용해야 한다. 나. 수유부 세르리포나제알파가 사람의 모유에 존재하는지 여부와 모유 수유를 한 아이에 대한 영향, 모유 생성에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 이 약으로 치료하는 동안에는 모유 수유를 중단해야 한다. 이 약에 대한 사람이나 동물에서의 수태능 연구는 수행되지 않았다. 다. 소아 1세 미만의 환자에 대한 임상자료는 확보되지 않았다.

6. 운전 및 기계조작능력에 대한 영향

이 약이 운전 또는 기계사용 능력에 미치는 영향에 대한 시험은 수행되지 않았다.

8. 적용상의 주의

뇌실 내 접근장치의 경우, 실리콘/스테인리스스틸 재질의 저장소(reservoir) 및 바륨 함침된 실리콘 고무 재질의 카테터 제품을 사용하여야 한다(임상연구에는 CodmanⓇ Holter Ventricular Catheter (카탈로그 번호: 82-1650)을 포함하는 CodmanⓇ HOLTER Reservoirs (카탈로그 번호: 82-1625)이 사용되었다). 가. 준비 이 약 및 관류세척용액의 적절한 투여를 위해 다음의 구성요소(제공되지 않음)가 필요하다. 모든 주입 구성요소는 무균 상태이어야 한다. 이 약 및 관류세척용액은 냉동 보관상태로 제공된다. • 적절한 주입 범위, 주입 속도의 정확성, 장치 이상 또는 교합 시 알람 기능이 있는 주사기 펌프. 이 펌프는 시간 당 2.5 mL의 일정한 속도로 의약품을 송달하는 프로그램이 있어야 한다. • 펌프 장비와 호환되는 일회용 주사기 2개. 주사기의 권장 용량은 10~20 mL이다. • 일회용 피하 주사용 바늘(21게이지, 25.4 mm) 2개, • 일회용 주입세트 1개, 필요 시 연장 라인을 추가할 수 있다. 길이 150~206 cm (400 cm를 초과하지 말 것) 및 내경 0.1 cm가 권장된다. • 0.2 µm 인라인 필터. 인라인 필터는 주입 세트에 포함될 수 있다. 인라인 필터는 포트 바늘에 최대한 가깝게 배치해야 한다. • 22게이지 이하이고 길이가 16 mm인 전용 포트 바늘(non-coring port needle). • 빈 무균 일회용 주사기(개방성을 확인하기 위한 뇌척수액의 수집용도) 나. 해동 방법 이 약의 바이알과 관류세척용액 바이알을 약 60분 동안 실온에서 해동한다. 다른 방법으로 바이알을 해동하거나 가온하지 않는다. 바이알을 흔들지 않는다. 해동 중에 결로가 생길 수 있다. 겉 상자를 벗긴 후 바이알을 해동하는 것을 권장한다. 이 약과 관류세척용액은 완전히 해동하고 즉시 사용해야 한다. 이 약 또는 관류세척용액을 포함하고 있는 바이알이나 주사기는 다시 동결하지 않는다. 다. 이 약과 관류세척용액의 해동 검사 바이알이 완전히 해동되었는지 검사한다. 이 약은 투명에서 유백색이며, 무색에서 옅은 노란색이다. 이 약 바이알에 때때로 얇은 반투명한 섬유나 불투명한 입자가 포함될 수 있다. 이와 같이 자연적으로 발생된 이 입자는 세르리포나제알파이다. 이 입자는 이 약의 순도나 농도에 영향이 없으며 0.2 µm 인라인 필터를 통해 제거된다. 관류세척용액은 투명한 무색이다. 바이알이 완전히 해동될 때 용해되는 입자가 포함될 수 있다. 용액이 변색되었거나 용액에 다른 이물질이 있는 경우에는 사용하지 않는다. 라. 이 약의 조제 사용하지 않은 멸균 주사기에 “브리뉴라주” 표를 붙이고 주사기 바늘을 부착한다. 이 약의 각각의 바이알에서 녹색의 플립-오프 캡(flip-off cap)을 제거한다. 무균조건 하에서 “브리뉴라주”라고 표기된 무균 주사기에 이 약의 필요량을 넣는다. 이 약은 희석하지 않는다. 이 약은 다른 의약품과 혼합하지 않는다. 각 의료기관의 지침에 따라 바늘과 빈 바이알은 폐기한다. 마. 관류세척용액의 조제 뇌실에 이 약을 완전히 전달하기 위해 필요한 관류세척용액의 양을 결정한다. 뇌실 내 접근 장치를 포함한 모든 주입 구성 요소의 유출용적을 추가하여 관류세척용액의 양을 계산한다. 사용하지 않은 멸균 주사기에 “관류세척용액” 표를 붙이고 주사기 바늘을 부착한다. 관류세척용액의 바이알에서 노란색의 플립-오프 캡(flip-off cap)을 제거한다. 무균조건 하에서 “관류세척용액” 으로 표기된 무균 주사기에 관류세척용액의 적정량을 넣는다. 각 의료기관의 지침에 따라 바늘과 빈 바이알은 폐기한다. 사용하지 않는 의약품 또는 폐기물은 각 의료기관의 지침에 따라 폐기한다.

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