2. 이상사례
1) 임상시험에서의 경험
임상시험은 광범위하게 다양한 조건에서 수행되기 때문에, 임상시험에서 관찰된 약물이상반응 빈도는 다른 약물 임상시험에서의 약물이상반응 비율과 직접 비교할 수 없으며, 실제로 관찰될 비율을 반영하지 못할 수 있다.
아토피 피부염
중등도에서 중증의 아토피 피부염 성인 환자를 대상으로 한 3건의 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조, 다기관 임상시험(시험 1, 2 및 3으로 지칭) 및 1건의 용량 탐색 임상시험(시험 4로 지칭)을 바탕으로, 이 약의 안전성을 평가하였다. 안전성 군의 평균 연령은 38세였으며, 여성 41%, 백인 67%, 아시아인 24%, 흑인 6%로 구성되었고, 천식(48%), 알러지성 비염(49%), 음식 알러지(37%) 및 알러지성 결막염(27%)과 같은 상태가 동반되었다. 이들 4개 시험에서, 1,472명의 시험대상자가 이 약을 단독 또는 국소 코르티코스테로이드(topical corticosteroids, TCS)와 병용으로 피하투여 받았다.
중등도에서 중증의 아토피 피부염 치료제 개발 프로그램에서, 총 739명의 시험대상자가 이 약을 1년 이상 투여받았다. 시험 1, 2 및 4에서는 이 약 단독투여시의 안전성을 위약과 16주 동안 비교하였다. 시험 3에서는 이 약과 TCS 병용투여시의 안전성을 위약과 TCS 병용투여시의 안전성과 52주 동안 비교하였다.
0-16주 안전성(시험 1-4):
이 약의 16주 단독투여 임상시험(시험 1, 2 및 4)에서, 이상사례로 인해 투여를 중단한 시험대상자의 비율은 이 약 300 mg 2주 간격 투여군 및 위약군 모두 1.9%였다.
표 1은 첫 16주 투여 동안, 단독 투여군(300 mg 2주 간격) 또는 TCS 병용투여 군 각각에서 1% 이상의 발현빈도를 보이면서 각 대조군보다 더 높은 비율로 발생한 약물이상반응을 요약하였다.
표 1. 아토피 피부염 임상시험들에서 16주차까지 이 약 단독투여군 또는 TCS 병용투여군에서 1% 이상의 발현빈도를 보이면서 각 대조군보다 더 높은 비율로 발생한 약물이상반응
| 이 약 단독투여 a | 이 약 + TCS b
이 약 300 mg 2주 간격 c N=529 n (%) | 위약 N=517 n (%) | 이 약 300 mg 2주 간격 c + TCS N=110 n (%) | 위약 +TCS N=315 n (%)
주사부위 반응 | 51 (10) | 28 (5) | 11 (10) | 18 (6)
결막염 d | 51 (10) | 12 (2) | 10 (9) | 15 (5)
눈꺼풀염 | 2 (<1) | 1 (<1) | 5 (5) | 2 (1)
구강 헤르페스 | 20 (4) | 8 (2) | 3 (3) | 5 (2)
각막염 e | 1 (<1) | 0 | 4 (4) | 0
눈 가려움증 | 3 (1) | 1 (<1) | 2 (2) | 2 (1)
기타 단순 헤르페스 감염 f | 10 (2) | 6 (1) | 1 (1) | 1 (<1)
안구 건조 | 1 (<1) | 0 | 2 (2) | 1 (<1)
a 시험 1, 2 및 4의 통합 분석
b 시험 3 분석(TCS 병용 투여군)
c 0주에는 이 약 600 mg을, 이후 매 2주마다 300 mg을 투여함.
d 결막염은 결막염, 알러지성 결막염, 세균성 결막염, 바이러스성 결막염, 거대유두결막염, 눈 자극감 및 눈 염증을 포함.
e 각막염은 각막염, 궤양성 각막염, 알러지성 각막염, 아토피성 각결막염, 및 눈 단순 포진을 포함.
f 기타 단순 헤르페스 감염은 단순 포진, 생식기 포진, 외이도성 단순 포진 및 헤르페스 바이러스 감염을 포함하고 포진상 습진은 제외함.
아토피성 손발 피부염
이 약의 안전성은 중등도에서 중증의 아토피성 손발 피부염이 있는 성인 및 12 - 17세의 청소년 환자 133명을 대상으로 평가되었다 (시험 11). 이들 환자에서 이 약의 16주간의 안전성 프로파일은 중등도에서 중증의 아토피 피부염이 있는 성인 및 6개월 이상의 소아 환자를 대상으로 한 시험의 안전성 프로파일과 일치했다.
52주 안전성(시험 3):
이 약과 TCS 병용투여 임상시험(시험 3)에서, 이상사례로 인해 투여를 중단한 시험대상자의 비율은 위약군 7.6%, 이 약 300 mg 2주 간격 투여군 1.8%이었다. 이 약 투여군에서 2명이, 아토피 피부염(1명) 및 박리성 피부염(1명)의 약물이상반응으로 투여를 중단하였다.
천식
중등도에서 중증의 천식 성인 및 청소년 환자 2,888명을 대상으로 한 3건의 무작위배정, 위약대조, 다기관 임상시험(천식 시험 1, 2 및 3으로 지칭)을 바탕으로, 24 – 52주간 이 약의 안전성을 평가하였다. 이 중, 2,678명은 중간 용량 내지 고용량 흡입 코르티코스테로이드와 추가 조절제(천식 시험 1, 2)를 정기적으로 사용했음에도 불구하고 임상시험 등록 전 해에 1회 이상의 심한 천식 악화를 경험했던 환자들이었다. 고용량 흡입 코르티코스테로이드와 2개까지의 추가 조절제를 병용중인 경구 코르티코스테로이드 의존성 천식 환자 총 210명이 임상에 등록되었다(천식 시험 3). 안전성 평가군(천식 시험 1, 2)의 연령은 12-87세로, 그 중 63 % 는 여성이고 82 % 는 백인이었다. 이 약 초회 용량 400 mg 혹은 600 mg 투여 후 유지 용량으로 200 mg 혹은 300 mg을 2주 간격으로 피하 투여했다.
천식 시험 1, 2에서, 이상사례로 인해 치료를 중단한 비율은 위약군에서 4%, 이 약 200 mg 2주간격 투여군 3%, 이 약 300 mg 2주간격 투여군 6% 였다.
천식 시험 1, 2 중 이 약 단독투여군에서 최소 1% 이상의 발현빈도를 보이면서 위약 대조군 보다 높은 비율로 발생한 약물이상반응은 표 2와 같다.
표 2. 천식 시험 1, 2 중 이 약 단독투여군에서 1% 이상의 발현빈도를 보이면서 위약 대조군보다 더 높은 비율로 발생한 약물이상반응(6개월 안전성 평가)
| 천식 시험 1, 2
이 약 200 mg 2주 간격 N=779 n (%) | 이 약 300 mg 2주 간격 N=788 n (%) | 위약 N=792 n (%)
주사 부위 반응 a | 111(14) | 144(18) | 50(6)
구강 인두 통증 | 13(2) | 19(2) | 7(1)
호산구 증가증 b | 17(2) | 16(2) | 2(<1)
a 주사 부위 반응은 홍반, 부종, 가려움증, 통증 및 염증을 포함한다.
b 호산구 증가증은 혈중 호산구 수가 3,000 cells/mcL 이상이거나, 연구자에 의해 이상사례로 보고된 경우로 정의되었다. 이 중 심각한 호산구 수치의 기준에 해당하는 사람은 없었다.(3. 일반적 주의 3) 호산구성 상태 참조)
주사부위 반응은 초회 투여 시 매우 흔한 반응이다.
이 약의 52주간의 안전성 프로파일은 24주에서 관찰된 안전성 프로파일과 전반적으로 일관된 결과를 보였다.
비용종을 동반한 만성 비부비동염
비용종을 동반한 만성 비부비동염 성인 환자 722명을 대상으로 한 2건의 무작위배정, 위약 대조, 다기관 임상시험(비부비동염 시험 1, 2)을 바탕으로, 24-52주간 이 약의 안전성을 평가하였다. 안전성 평가는 2건의 임상시험의 첫 24주간 자료로 구성되었다.
안전성 통합 자료에서 이상사례로 인해 투여를 중단한 시험대상자의 비율은 위약군 5%, 이 약 300mg 2주 간격 투여군 2%였다.
표 3은 비부비동염 시험 1, 2 중 이 약 투여군에서 1% 이상의 발현빈도를 보이면서 각 대조약군보다 더 높은 비율로 발생한 약물이상반응을 요약하였다.
표 3. 비부비동염 시험 1, 2 중 이 약 투여군에서 1% 이상의 발현빈도를 보이면서 각 대조약군보다 더 높은 비율로 발생한 약물이상반응(24주 안전성 평가)
| 이 약 300 mg 2주 간격 N=440 n(%) | 위약 N=282 n(%)
주사 부위 반응 a | 28 (6%) | 12 (4%)
결막염 b | 7 (2%) | 2 (1%)
관절통 | 14 (3%) | 5 (2%)
위염 | 7 (2%) | 2 (1%)
불면증 | 6 (1%) | 0 (<1%)
호산구증가증 | 5 (1%) | 1 (<1%)
치통 | 5 (1%) | 1 (<1%)
a 주사 부위 반응 군집에는 주사 부위 반응, 동통, 멍, 부종이 포함된다.
b 결막염 군집에는 결막염, 알러지성 결막염, 세균성 결막염, 바이러스성 결막염, 거대유두결막염, 눈 자극감 및 눈 염증이 포함된다.
결절성 가려움 발진 (양진)
결절성 가려움 발진 (양진) 성인 환자 309명을 대상으로 한 2건의 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조, 다기관 임상시험(결절성 가려움 발진 (양진) 시험 1, 2)을 바탕으로, 24주간 이 약의 안전성을 평가하였다. 안전성 평가는 2건의 임상시험의 24주 치료 및 12주 추적기간의 자료로 구성되었다.
안전성 통합 자료에서 이상사례로 인해 투여를 중단한 시험대상자의 비율은 위약군 3%, 이 약 300 mg 2주 간격 투여군 0%였다.
표 4는 결절성 가려움 발진 (양진) 시험 1, 2 중 이 약 투여군에서 1% 이상의 발현빈도를 보이면서 각 대조약군보다 더 높은 비율로 발생한 약물이상반응을 요약하였다.
표 4. 결절성 가려움 발진 (양진) 시험 1, 2 중 이 약 투여군에서 1% 이상의 발현빈도를 보이면서 각 대조약군보다 더 높은 비율로 발생한 약물이상반응(안전성 평가)
| 이 약 300 mg 2주 간격 N=152 n(%) | 위약 N=157 n(%)
결막염 a | 6 (4%) | 2 (1%)
a 결막염 군집에는 결막염, 알러지성 결막염, 세균성 결막염, 바이러스성 결막염, 거대유두결막염, 눈 자극감 및 눈 염증이 포함된다. 결절성 가려움 발진 (양진) 프로그램에서 이 약 투여군 군집에서 관찰된 사례는 결막염 및 알러지성 결막염이다.
만성폐쇄성폐질환
만성폐쇄성폐질환 성인 환자 1872명을 대상으로 한 2건의 무작위배정, 이중눈가림, 다기관, 평행군, 위약대조 임상시험(만성폐쇄성폐질환 시험 1, 2)을 바탕으로, 52주간 이 약의 안전성을 평가하였다. 두 임상시험에서 환자들은 이 약 300 mg 2주 간격 투여 또는 이에 상응하는 위약을 투여받도록 무작위 배정되었다.
이상사례로 인해 투여를 중단한 환자의 비율은 위약군 3.0%, 이 약 300 mg 2주 간격 투여군 3.4%였다.
표 5는 만성폐쇄성폐질환 시험 1, 2 중 이 약 투여군에서 2% 이상의 발현 빈도를 보이면서 각 대조약군보다 더 높은 비율로 발생한 약물이상반응을 요약하였다.
표 5. 만성폐쇄성폐질환 시험 1, 2 중 이 약 투여군에서 2% 이상의 발현 빈도를 보이면서 각 대조약군보다 더 높은 비율로 발생한 약물이상반응 (안전성 평가)
| 이 약 300 mg 2주 간격 N=938 N (%) | 위약 N=934 N (%)
각종 주사 부위 반응 a | 23 (2.5%) | 4 (0.4%)
a 각종 주사 부위 반응에는 주사 부위 반응, 홍반, 멍, 경화, 발진, 통증, 피부염, 소양증이 포함된다.
만성 특발성 두드러기
만성 특발성 두드러기 성인 및 12-17세의 청소년 환자 총 392명을 대상으로 한 3건의 무작위배정, 이중눈가림, 평행군, 다기관, 위약대조 임상시험(만성 특발성 두드러기 시험 1, 2, 3)을 바탕으로, 24주 간 이 약의 안전성을 평가하였다. 추가로 2명의 소아 환자(시험 1)와 3명의 6~11세 소아 환자(시험 3)도 포함되었다. 안전성 통합 자료는 2주 간격으로 이 약 200 mg, 이 약 300 mg, 또는 위약을 투여받은 만성 특발성 두드러기 시험 1, 2, 3의 397명의 환자로 구성되었다.
안전성 통합 분석군에서 이상사례로 인해 투여를 중단한 환자의 비율은 위약군 2.5%, 이 약 200 mg 투여군 및 이 약 300 mg 투여군 1%였다.
표 6은 만성 특발성 두드러기 시험 1, 2, 3 중 이 약 투여군에서 2% 이상의 발현 빈도를 보이면서 각 대조약군보다 더 높은 비율로 발생한 약물이상반응을 요약하였다.
표 6. 만성 특발성 두드러기 시험 1, 2, 3에서 이 약 투여군에서 2% 이상의 발현 빈도를 보이면서 각 대조약군보다 더 높은 비율로 발생한 약물이상반응 (안전성 통합 분석군)
만성 특발성 두드러기 시험 1, 2, 3
약물 이상 반응 | 이 약 200 mg 2주 간격 또는 300 mg 2주 간격 N=198 n(%) | 위약 N=199 n(%)
각종 주사 부위 반응 a | 20(10.1) | 16(8.0)
a 각종 주사 부위 반응에는 주사 부위 피부염, 주사 부위 홍반, 주사 부위 혈종, 주사 부위 경화, 주사 부위 통증, 주사 부위 소양증, 주사 부위 반응, 주사 부위 부종이 포함된다.
수포성 유사 천포창
총 106명의 수포성 유사 천포창 성인 환자가 52주 무작위배정, 이중눈가림, 평행군, 다기관, 위약대조 임상시험(수포성 유사 천포창 시험1)에서 평가되었다. 무작위 배정된 106명의 환자 모두 최소 1회 용량의 이 약 또는 위약을 투여받았다. 분석 시점에, 모든 환자가 36주를 완료하거나 36주 전에 중단했으며, 65명의 환자가 52주를 완료했고, 23명의 환자가 52주 전에 중단했다.
표 7은 수포성 유사 천포창 시험1에서 이 약을 투여받은 환자의 최소 5%에서 위약군보다 높은 비율로 발생한 약물이상반응을 요약하였다.
표 7. 수포성 유사 천포창 시험1에서 이 약을 투여받은 성인 수포성 유사 천포창 환자의 5% 이상에서 발생한 약물이상반응
약물이상반응 | 수포성 유사 천포창 시험1
이 약 300 mg 2주 간격 N=53 n(%) | 위약 N=53 n(%)
결막염 | 4 (7.5%) | 0%
특정 약물이상반응
① 결막염 및 각막염
아토피 피부염 52주 병용투여 시험(시험 3) 중 결막염은 이 약 300 mg 2주 간격 투여 및 국소 코르티코스테로이드(topical corticosteroid, 이하 TCS) 병용투여 군에서 16%(100명-년 중 20건), 위약 및 TCS 병용투여 군에서 9%(100명-년 중 10건)로 보고되었다. 이 약의 아토피 피부염 16주 단독투여 시험(시험 1, 2 및 4) 중 각막염은 이 약 투여군에서 <1%(100명-년 중 1건), 위약군에서 0%(100명-년 중 0건)로 보고되었다. 아토피 피부염의 이 약 및 TCS 52주 병용투여 시험(시험 3) 중, 각막염은 이 약 및 TCS 병용투여 군에서 4%(100명-년 중 12건), 위약 및 TCS 병용투여 군에서 0%(100명-년 중 0건)로 보고되었다. 결막염 또는 각막염이 있는 시험대상자들 대부분이 회복되었거나 치료 기간 동안 회복 중이었다. 장기 공개연장 임상시험(시험 9)에서 각각 결막염 및 각막염의 발생 비율은 기존 임상시험(시험 3)과 유사하였다. 수포성 유사 천포창 시험대상자에서, 결막염 및 각막염 관련 사례는 위약군보다 이 약 투여군에서 더 빈번하게 발생했다. 천식 및 만성폐쇄성폐질환 시험대상자에서의 결막염 및 각막염 발생 빈도는 낮았고, 이 약 투여군 및 위약 투여군 간 유사하였다. 비용종을 동반한 만성 비부비동염 및 결절성 가려움 발진 (양진) 시험대상자에서 결막염 발생 빈도는 낮았지만, 이 약 투여군에서의 발생 빈도가 위약 투여군보다 높았다. 만성 특발성 두드러기 시험대상자에서 결막염의 발생 빈도는 낮았고, 이 약 투여군 및 위약 투여군 간 유사하였다. 비용종을 동반한 만성 비부비동염, 결절성 가려움 발진 (양진), 그리고 만성 특발성 두드러기 개발 프로그램에서 각막염은 보고되지 않았다.(3. 일반적 주의 2) 결막염 및 각막염 참조)
② 포진상 습진 및 대상포진
아토피 피부염 임상에서 포진상 습진의 비율은 위약군과 이 약 투여군에서 유사하였다.
대상포진은 아토피 피부염 환자 대상 16주 단독투여 시험 중 이 약 투여군에서 <0.1%(100명-년 중 <1건), 위약군에서 <1%(100명-년 중 1건)로 보고되었다. 52주 병용투여 시험 중, 이 약 및 TCS 병용투여 군에서 1%(100명-년 중 1건), 위약 및 TCS 병용투여 군에서 2%(100명-년 중 2건)로 보고되었다. 천식 시험대상자에서의 대상포진 발생 빈도는 이 약 투여군 및 위약 투여군 간 유사하였다. 비용종을 동반한 만성 비부비동염 시험대상자에서 대상포진 또는 포진상 습진은 보고되지 않았다.
③ 과민반응
과민반응은 이 약을 투여 받은 시험대상자의 1%미만에서 보고되었다. 여기에는 혈관 부종, 혈청병 반응(serum sickness reaction), 혈청병-유사 반응(serum sickness-like reaction), 전신성 두드러기, 발진 및 결절성 홍반 및 아나필락시스가 포함되었다.(1. 다음 환자에는 투여하지 말 것 및 3. 일반적 주의 1) 과민반응 참조)
④ 호산구
위약을 투여 받은 시험대상자에 비해, 이 약을 투여 받은 아토피 피부염, 천식, 비용종을 동반한 만성 비부비동염, 만성폐쇄성폐질환 시험대상자에서 베이스라인 대비 호산구 수치의 초기 상승정도가 더 높았다. 이 약을 투여 받은 성인 및 소아 만성 특발성 두드러기 시험대상자(만성 특발성 두드러기 시험 1, 2, 3)에서, 12주차에 위약군과 비교하여 베이스라인 대비 혈중 호산구 수 증가가 관찰되지 않았으며, 시험 치료 기간 동안 약간의 증가가 관찰되었다. 아토피 피부염 임상 시험 대상자의 베이스라인 대비 4주의 혈중 호산구의 평균 증가값 및 중앙 증가값은 각각 100 cells/mcL 및 0 cells/mcL였다. 천식 시험대상자의 베이스라인 대비 4주의 혈중 호산구의 평균 증가값 및 중앙 증가값은 각각 130cells/mcL 및 10cells/mcL였다. 비용종을 동반한 만성 비부비동염 시험대상자의 베이스라인 대비 16주의 혈중 호산구의 평균 증가값 및 중앙 증가값은 각각 150cells/mcL 및 50cells/mcL였다. 결절성 가려움 발진 (양진) 시험대상자에서는 위약을 투여받은 시험대상자에 비해 평균 혈중 호산구의 증가는 관찰되지 않았다. 수포성 유사 천포창 시험1에서 이 약을 투여받은 수포성 유사 천포창 시험대상자에서, 경구코르티코스테로이드(Oral Corticosteroid, 이하 OCS) 치료를 받은 모든 환자의 호산구 수의 평균 및 중앙값이 감소했고 시험 치료 기간동안 베이스라인 미만으로 유지되었다. 만성폐쇄성폐질환에서 이 약을 투여 후 발생한 호산구 증가증 (≥ 500 cells/mcL)은 위약군에 비해 이 약 투여군에서 높았고, 임상 증상과 관련된 증례는 없었다.
아토피 피부염, 천식, 비용종을 동반한 만성 비부비동염, 만성 특발성 두드러기 적응증에서, 이 약을 투여 후 발생한 호산구 증가증 (≥ 500 cells/mcL)의 발생률은 이 약 투여군과 위약군에서 유사하였다. 결절성 가려움 발진 (양진)에서 이 약을 투여한 후 발생한 호산구 증가증 (≥ 500 cells/mcL)의 발생률은 위약 투여군에서보다 이 약 투여군에서 낮았다. 치료로 인한 호산구 증가증(≥ 5000 cells/mcL)은 이 약 투여군 3% 미만, 위약 투여군 0.5% 미만에서 관찰되었다. 호산구 수치는 시험 기간 동안 베이스라인 수준으로 감소하였다(시험 1, 시험 2, 시험 4, 천식시험 1, 천식시험 2, 비부비동염 시험 1, 비부비동염 시험 2, 결절성 가려움 발진 (양진) 시험 1, 결절성 가려움 발진 (양진) 시험 2, 만성폐쇄성폐질환 시험 1, 만성폐쇄성폐질환 시험 2, 만성 특발성 두드러기 시험 1, 만성 특발성 두드러기 시험 2, 만성 특발성 두드러기 시험 3). 호산구 수는 천식 환자를 대상으로 한 공개 연장 임상시험 기간 동안 베이스라인 미만으로 계속 감소하였다.(3. 일반적 주의 3) 호산구성 상태 참조)
수포성 유사 천포창에서, 이 약을 투여 후 발생한 호산구 증가증(≥1000 cells/mcL)의 발생률은 위약군보다 이 약 투여군에서 더 높았으며, 임상 증상과 관련된 증례는 없었다. 투여 후 발생한 호산구 증가증(≥5,000 cells/mcL )은 이 약 투여 시험대상자의 0%에서, 위약 투여 시험대상자의 1.9%에서 보고되었다.
시험 10에서 치료로 인한 호산구 증가증(≥ 5,000 cells/mcL)이 이 약 투여군의 8.4%, 위약 투여군의 0%에서 보고되었으며, 투여 기간 종료 시 호산구 수 중앙값이 베이스라인 미만으로 감소하였다.
⑤ 심혈관계
천식 시험대상자를 대상으로 한 1년간의 위약 대조 임상시험(천식 시험 2)에서, 심혈관 혈전색전증(심혈관성 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중)은 이 약 200 mg을 2주 간격 투여한 군에서 1명 (0.2%), 이 약 300 mg을 2주 간격 투여한 군에서 4명(0.6%), 그리고 위약군에서 2명(0.3%)이 보고되었다.
아토피 피부염 시험대상자를 대상으로 한 1년간의 위약 대조 임상시험(시험 3)에서, 심혈관 혈전색전증(심혈관성 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중)은 이 약 300 mg + TCS 2주 간격 병용투여한 군에서 1명(0.9%), 이 약 300 mg 과+TCS 1주 간격 병용투여한 군에서 0명(0.0%), 그리고 위약+TCS 병용투여군에서 1명(0.3%)이 보고되었다.
비용종을 동반한 만성 비부비동염 시험대상자를 대상으로 한 24주간의 위약 대조 임상시험(비부비동염 시험 1)에서, 심혈관 혈전색전증(심혈관성 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중)은 이 약 투여군에서 1명(0.7%), 위약군에서 0명(0.0%) 보고되었다. 비용종을 동반한 만성 비부비동염 시험대상자를 대상으로 한 1년간의 위약 대조 임상시험(비부비동염 시험 2)에서, 심혈관 혈전색전증(심혈관성 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중)은 모든 치료군에서 보고되지 않았다.
⑥ 감염
아토피 피부염, 천식, 비용종을 동반한 만성 비부비동염, 결절성 가려움 발진 (양진), 만성폐쇄성폐질환에서 중대한 감염 발생률은 이 약 투여군과 위약군 간에 유사했다.
아토피 피부염 임상시험의 일차 안전성 통합 자료에서 위약과 비교하여 이 약에 대한 감염 또는 중대한 감염의 전체 발생률 증가는 관찰되지 않았다. 16주 단일요법 임상시험 일차 안전성 통합 자료에서, 중대한 감염은 이 약 투여군의 0.5% 및 위약군의 1.0%에서 보고되었다. 52주 시험 3에서, 중대한 감염은 이 약 투여군의 0.2% 및 위약군의 0.6%에서 보고되었다.
천식 임상시험의 안전성 통합 자료에서 위약과 비교하여 이 약 투여 시 감염의 전체 발생률 증가는 관찰되지 않았다. 24주 안전성 통합 자료에서 중대한 감염은 이 약 투여군의 1.0% 및 위약군의 1.1%에서 보고되었다. 52주 천식 임상시험 2에서, 중대한 감염은 이 약 투여군의 1.3% 및 위약군의 1.4%에서 보고되었다.
비용종을 동반한 만성 비부비동염 임상시험의 안전성 통합 자료에서 위약과 비교하여 이 약 투여 시 감염의 전체 발생률 증가는 관찰되지 않았다. 24주 안전성 통합 자료에서 중대한 감염은 이 약 투여군의 0.7% 및 위약군의 1.1%에서 보고되었다. 52주 비용종을 동반한 만성 비부비동염 시험 2에서, 중대한 감염은 이 약 투여군의 1.3% 및 위약군의 1.3%에서 보고되었다.
결절성 가려움 발진 (양진) 임상시험의 안전성 통합 자료에서 위약과 비교하여 이 약 투여 시 감염의 전체 발생률 증가는 관찰되지 않았다. 안전성 통합 자료에서 중대한 감염은 이 약 투여군의 1.3% 및 위약군의 1.3%에서 보고되었다.
만성폐쇄성폐질환 임상시험의 안전성 통합 자료에서 위약과 비교해 이 약 투여 시 감염의 전체 발생률에서의 증가는 관찰되지 않았다. 중대한 감염은 이 약 투여군의 4.9% 및 위약군의 4.8%에서 보고되었다.
만성 특발성 두드러기 임상시험의 안전성 통합 자료에서 위약과 비교하여 이 약에 의한 감염의 전체 발생률의 증가는 관찰되지 않았다. 중대한 감염은 이 약을 투여군의 0.5% 및 위약 투여군의 0.5%에서 보고되었다.
수포성 유사 천포창 임상시험에서 위약과 비교하여 이 약의 감염의 전체 발생률 증가는 관찰되지 않았다. 중대한 감염은 이 약 투여군의 5.7%와 위약 투여군의 7.5%에서 보고되었다.
2) 소아 집단
아토피 피부염
청소년 환자(12-17세)
12-17세의 중등도에서 중증의 아토피 피부염 환자 250 명을 대상으로 한 임상시험에서 이 약의 안전성이 평가되었다(시험 6). 해당 환자들에서의 이 약의 16주간의 안전성 프로파일은 성인 아토피 피부염 환자를 대상으로 한 임상시험의 안전성 프로파일과 유사하였다.
소아 환자(6-11세)
6-11세의 중증의 아토피 피부염 환자 367명을 대상으로 한 임상시험에서 이 약과 TCS 병용투여시의 안전성이 평가되었다(시험 8). 해당 환자들에서의 이 약과 TCS 병용투여시 16주간의 안전성 프로파일은 성인 및 청소년 아토피 피부염 환자를 대상으로 한 임상시험의 안전성 프로파일과 유사하였다.
소아 환자(6개월-5세)
6개월-5세의 중등도에서 중증의 아토피 피부염 환자 161명을 대상으로 한 임상시험에서 이 약과 TCS의 병용투여시의 안전성이 평가되었다(시험 10). 해당 환자들에서의 이 약과 TCS 병용투여시 16주간의 안전성 프로파일은 성인 및 6-17세의 소아 아토피 피부염 환자를 대상으로 한 임상시험의 안전성 프로파일과 유사하였다.
만성 특발성 두드러기
청소년 환자(12-17세)
이 약의 안전성은 만성 특발성 두드러기 시험 1, 시험 2, 시험 3에 등록된 12-17세의 만성 특발성 두드러기 청소년 환자 12명을 대상으로 평가되었다. 이상사례는 이 약을 투여받은 1명의 청소년에서 보고되었다.
3) 장기 안전성
아토피 피부염
성인
이 약과 TCS 병용투여시의 52주 안전성 프로파일은 16주에 관찰된 안전성 프로파일과 일치하였다. 중등도에서 중증의 아토피피부염 성인환자 대상 공개 연장시험(시험 9)에서 최소 52주 완료한 2,254명, 최소 100주 완료한 1,224명, 최소 148주까지 완료한 561명 및 최소 260주까지 완료한 179명을 포함해서 총 2,677명의 성인 아토피 피부염 환자의 장기안전성을 평가하였다. 시험 9의 대부분의 시험대상자(99.7%)는 매주 이 약 300mg을 투여 받았다. 이 임상시험에서 최대 5년까지 관찰된 장기 안전성 프로파일은 이전 임상시험에서 관찰된 이 약의 안전성 프로파일과 전반적으로 일치하였다.
청소년 환자(12-17세)
12-17세의 중등도에서 중증의 아토피 피부염 환자를 대상으로 한 공개 연장 임상시험에서 이 약의 안전성이 평가되었다(시험 7). 해당 환자들에서의 이 약의 52주간의 안전성 프로파일은 시험 6에서 16주간 관찰된 안전성 프로파일과 유사하였다. 청소년에게 관찰된 이 약의 장기 안전성 프로파일은 성인 아토피 피부염 환자들의 결과와 일관된 결과를 보였다.
소아 환자(6-11세)
6-11세의 아토피 피부염 환자 368명을 대상으로 한 공개 연장 임상시험에서 이 약과 TCS 병용투여시의 장기 안전성이 평가되었다(시험 7). 해당 환자들 중 110명(30%)이 시험 등록 시점에 중등도 아토피 피부염, 72명(20%)이 중증 아토피 피부염 환자였다. 이 약과 TCS 병용투여시 52주간의 안전성 프로파일은 시험 8에서 16주간 관찰된 안전성 프로파일과 유사하였다. 소아에게 관찰된 이 약과 TCS 병용투여시의 장기 안전성 프로파일은 성인 및 청소년 아토피 피부염 환자들의 결과와 일치하였다.
소아 환자(6개월-5세)
6개월-5세의 아토피 피부염 환자 180명을 대상으로 한 공개 연장 임상시험에서 이 약과 TCS 병용투여시의 장기 안전성이 평가되었다(시험 7). 이 약과 TCS 병용투여 시 52주간의 안전성 프로파일은 시험 10에서 16주간 관찰된 안전성 프로파일과 유사하였다. 6개월-5세의 소아에서 관찰된 이 약과 TCS 병용투여시의 장기 안전성 프로파일은 성인 및 6-17세의 소아 아토피 피부염 환자들의 결과와 일치하였다.
천식
성인 및 청소년 환자(12-17세)
12세 이상의 중등도에서 중증의 천식 환자 2,282명을 대상으로 한 공개 연장 시험(천식 시험 4)에서 이 약의 장기 안전성을 평가하였다. 해당 환자들은 최대 96주간 추적 관찰되었으며, 이 약의 누적 노출은 3,169환자-년이었다. 천식 시험 4에서 이 약의 안전성 프로파일은 52주간 관찰된 안전성 프로파일과 일치하였다. 추가적인 약물이상반응은 관찰되지 않았다.
비용종을 동반한 만성 비부비동염
이 약의 52주간의 안전성 프로파일은 24주간 관찰된 안전성 프로파일과 전반적으로 일치하였다.
4) 면역원성
다른 모든 치료용 단백질과 마찬가지로, 이 약은 잠재적 면역원성이 있을 수 있다. 항체 형성 검출은 분석법의 민감도 및 특이성에 매우 의존적이다. 또한, 분석시험에서 관찰된 항체(중화 항체 포함) 양성 발생률은 분석방법, 샘플 취급, 샘플 수집 시점, 개별 환자의 병용약물 및 기저질환과 같은 몇몇 요인들에 의해 영향을 받는다. 따라서 아래에 기술되는 이 약에 대한 항체 발생률을 다른 시험에서의 항체 발생률 또는 다른 약물에 대한 항체 발생률과 비교하는 것은 오인될 소지가 있다.
이 약 300 mg을 52주 동안 2주 간격으로 투여 받은 아토피 피부염 혹은 천식 혹은 비용종을 동반한 만성 비부비동염 시험대상자의 약 5%에서 이 약에 대한 항체가 발생하였다. 약 2%는 지속적인 항약물항체(Anti-Drug Antibody, ADA) 반응을 나타냈으며, 약 2%는 중화항체를 보유하였다. 최대 52주간 이 약 200 mg을 2주 간격으로, 200 mg을 4주 간격으로 또는 300 mg을 4주 간격으로 투여 받은 아토피 피부염 소아(6개월-11세) 시험대상자, 이 약 100 mg을 2주 간격으로 또는 200 mg을 2주 간격으로 투여 받은 천식 소아(6-11세) 시험대상자 및 24주간 이 약 300 mg을 2주 간격으로 투여 받은 결절성 가려움 발진 (양진) 성인 시험대상자에서 유사한 결과가 관찰되었다.
이 약 200 mg 혹은 300 mg을 16주 동안 2주 간격으로 투여 받은 아토피 피부염 시험 청소년대상자의 약 16%에서 이 약에 대한 항체가 발생하였다. 약 3%는 지속적인 ADA 반응을 나타냈으며, 약 5%는 중화항체를 보유하였다.
이 약 200 mg을 52주 동안 2주 간격으로 투여 받은 천식 시험대상자의 약 9%에서 이 약에 대한 항체가 발생하였다. 약 4%는 지속적인 ADA 반응을 나타냈으며, 약 4%는 중화항체를 보유하였다.
이 약 300 mg을 52주 동안 2주 간격으로 투여 받은 만성폐쇄성폐질환 시험대상자의 8.4%에서 이 약에 대한 항체가 발생하였다. 2.6%는 지속적인 ADA 반응을 나타냈으며, 3%는 중화항체를 보유하였다.
이 약 200 mg 또는 300 mg을 24주 동안 2주 간격으로 투여 받은 만성 특발성 두드러기 시험대상자의 약 5%에서 이 약에 대한 항체가 발생하였다. 약 1%는 지속적인 ADA 반응을 나타냈으며, 약 1%는 중화항체를 보유하였다.
연령이나 모집군에 상관없이 위약군 시험대상자들의 최대 4%는 이 약에 대한 항체에 양성을 나타내었다. 약 2%는 지속적인 ADA 반응을 나타냈으며, 약 1%는 중화항체를 보유하였다.
이 약을 투여받은 시험대상자와 위약을 투여받은 시험대상자에서 확인된 항체 역가는 대체로 낮았다. 이 약을 투여 받은 시험대상자에서의 높은 항체 역가 발생은 이 약에 대한 낮은 혈청 농도와 연관되었다.(12. 전문가를 위한 정보 2) 약동학적 정보 참조)
높은 항체 역가를 보인 2명의 성인 시험대상자는 이 약을 투여 받던 중 혈청병 또는 혈청병 유사반응을 보였다.(3. 일반적 주의 1) 과민반응 참조)
이 약 300 mg을 최대 52주 동안 2주 간격으로 투여 받은 수포성 유사 천포창 시험대상자의 약 4%에서 이 약에 대한 항체가 발생하였으며, 지속적인 ADA 반응을 보인 환자는 없었고, 약 4%는 중화항체를 보유하였다.
5) 시판 후 조사
시판 후 다음 이상사례가 보고되었다. 이상사례는 자발적으로 보고되었으므로 발현 빈도는 ‘알 수 없음’이다.(이용 가능한 자료로부터 추정할 수 없음)
- 면역계 장애: 혈관부종
- 피부 및 피하조직 장애: 안면발진
- 근골격 및 결합조직 장애: 관절통
- 눈 장애: 각막염, 궤양성 각막염
6) 재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 아토피 피부염 환자(6개월~성인) 및 성인 결절성 가려움 발진(양진) 환자 2,503명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 21.17% (530/2,503 명, 총 759건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| 중대한 약물이상반응 0.16%(4/2,503 명, 4 건) | 예상하지 못한 약물이상반응 2.76%(69/2,503 명, 73 건)
드물게 (0.01~0.1% 미만) | 각종 눈 장애 | 망막박리 | 백내장, 망막박리, 노안, 공막염
감염 및 기생충 감염 | 농가진 | 모낭염, 무좀, 위장염, 농가진, 잠복 결핵, 완 백선, 백선 감염, 편도염, 바이러스 감염
근골격 및 결합 조직 장애 | 횡문근 융해 | 관절염, 횡문근 융해, 연조직 장애
생식계 및 유방 장애 | 난소 낭종 | 월경통, 난소 낭종
피부 및 피하 조직 장애 | - | 건선양 피부염, 건선, 탈모, 피부 아밀로이드증, 피부 석회화, 피부병, 방울 건선
각종 신경계 장애 | - | 실신
손상, 중독 및 시술 합병증 | - | 골외 골화, 골절, 과량투여
각종 위장관 장애 | - | 결장염, 오심
대사 및 영양 장애 | - | 당뇨병, 고칼륨 혈증
양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) | - | 지루 각화
신장 및 요로 장애 | - | 착색뇨, 단백뇨
혈액 및 림프계 장애 | - | 림프절염
전신 장애 및 투여 부위 병태 | - | 부종
각종 정신 장애 | - | 수면 장애
임상 검사 | - | 간 효소 증가, 알라닌 아미노 전이 효소 증가
흔하지 않게 (0.1~1% 미만) | 피부 및 피하 조직 장애 | - | 피부염, 여드름
감염 및 기생충 감염 | - | COVID-19
각종 신경계 장애 | - | 두통
국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 천식 성인 환자 113명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 42.48% (48/113 명, 총 90건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| 중대한 약물이상반응 0.89% (1/113 명, 1 건) | 예상하지 못한 약물이상반응 4.42% (5/113 명, 7 건)
흔하지 않게 (0.1~1% 미만) | 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 | 호흡 곤란 | 기침, 호흡 곤란
각종 위장관 장애 | - | 오심
각종 신경계 장애 | - | 어지러움
신장 및 요로 장애 | - | 빈뇨
흔하게 (1~10% 미만) | 피부 및 피하 조직 장애 | - | 소양증