트랜스라나과립125밀리그램(아탈루렌) 약가·성분

효능·효과

2세 이상의 보행 가능한 디스트로핀 유전자의 넌센스 돌연변이에 의한 뒤쉔 근디스트로피의 치료. 보행 가능하지 않은 환자에서의 유효성은 확립되어 있지 않다.

용법·용량

이 약은 반드시 뒤쉔/베커 근디스트로피의 치료경험이 있는 전문의에 의해 치료되어야 한다. 이 약은 1일 3회(오전, 오후, 저녁) 경구로 투여한다. 투여간격은 오전과 오후는 6시간, 오후와 저녁은 6시간 그리고 저녁과 그 다음날 오전은 12시간 간격으로 투여하는 것을 권장한다. 권장용량은 오전에는 10mg/kg, 오후에는 10mg/kg, 저녁에는 20mg/kg이다(1일 총 투여량으로 40mg/kg). 이 약은 1포 당 각 125mg, 250mg, 1000mg의 아탈루렌이 함유되어 있으며, 아래 표에 제시된 체중범위별 권장용량을 투여한다. 체중 범위 (kg) | 포(sachet)의 수 오전 | 오후 | 저녁 125 mg/포 | 250 mg/포 | 1000 mg/포 | 125 mg/포 | 250 mg/포 | 1000 mg/포 | 125 mg/포 | 250 mg/포 | 1000 mg/포 12 | 14 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 15 | 16 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 | 1 | 0 17 | 20 | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0 21 | 23 | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0 | 1 | 1 | 0 24 | 26 | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 2 | 0 27 | 31 | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0 | 1 | 2 | 0 32 | 35 | 1 | 1 | 0 | 1 | 1 | 0 | 1 | 2 | 0 36 | 39 | 1 | 1 | 0 | 1 | 1 | 0 | 0 | 3 | 0 40 | 44 | 1 | 1 | 0 | 1 | 1 | 0 | 1 | 3 | 0 45 | 46 | 0 | 2 | 0 | 0 | 2 | 0 | 1 | 3 | 0 47 | 55 | 0 | 2 | 0 | 0 | 2 | 0 | 0 | 0 | 1 56 | 62 | 0 | 2 | 0 | 0 | 2 | 0 | 0 | 1 | 1 63 | 69 | 0 | 3 | 0 | 0 | 3 | 0 | 0 | 1 | 1 70 | 78 | 0 | 3 | 0 | 0 | 3 | 0 | 0 | 2 | 1 79 | 86 | 0 | 3 | 0 | 0 | 3 | 0 | 0 | 3 | 1 87 | 93 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0 | 3 | 1 94 | 105 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 2 106 | 111 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0 | 1 | 2 112 | 118 | 0 | 1 | 1 | 0 | 1 | 1 | 0 | 1 | 2 119 | 125 | 0 | 1 | 1 | 0 | 1 | 1 | 0 | 2 | 2

투여지연 또는 미투여시

이 약을 오전 또는 오후 투여 후 3시간미만 또는 저녁 투여 후 6시간미만으로 투여가 지연되거나 미투여한 경우에는 다음 투여용량을 그대로 투여한다. 이 약을 오전 또는 오후 투여 후 3시간이상 또는 저녁 투여 후 6시간이상으로 투여가 지연되거나 미투여한 경우에는 다음 투여용량을 그대로 투여해서는 안 되며, 처음부터 투여일정을 다시 시작하여야 한다. 투여시기를 놓쳤다 하더라도 두 배 또는 그 이상의 용량을 투여해서는 안 되며, 정확한 용량을 투여하며, 권장용량을 초과한 투여는 이 약의 효능을 감소시킬 수 있다.

신장애 환자

경증 또는 중등증의 신장애 환자의 경우 용량 조절이 필요하지 않다. 중증의 신장 손상 (eGFR < 30 ml/분) 또는 말기 신장 질환이 있는 환자의 경우 이 약의 치료는 권장되지 않는다.

간장애 환자

경증, 중등증 또는 중증의 간장애 환자의 경우 용량 조절이 필요하지 않다.

고령자에 대한 투여

65세 이상의 환자에 대해서 이 약의 안전성 및 유효성이 확립되어 있지 않다.

소아에 대한 투여

체중이 12kg 이상인 소아 환자는 체중 범위별 투여 권장 사항에 따라 치료된다(위의 표 참조). 권장용량은 모든 연령대에 동일하다. 즉, 오전에는 10 mg/kg, 정오에는 10 mg/kg, 저녁에는 20 mg/kg이다 (1일 총 투여량은 40mg/kg). 12 kg 미만의 소아와 6 개월에서 2 세 미만의 소아 환자에 대해서는 이 약의 안전성 및 유효성이 확립되어 있지 않다.

투여방법

이 약은 액체 또는 반고형 음식물에 혼합하여 경구로 투여해야 하며, 투여시에만 개봉해야 한다. 이 약 1포는 적어도 30mL의 액체(물, 우유, 과일쥬스) 또는 3 테이블스푼의 반고형 음식물(요거트, 사과소스)과 투여전 충분히 혼합되어야 한다. 혼합하는 액체 및 반고형 음식물의 양은 환자의 선호에 따라 증가될 수 있으며, 혼합된 모든 양을 투여해야 한다.

금기

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 주성분 및 첨가제에 대한 과민반응이 있는 환자 2) 정맥용 아미노글리코시드(Aminoglycosides)와의 병용 In vitro에서 아미노글리코시드는 아탈루렌의 번역초과(readthrough) 활성을 감소시키며, 아탈루렌은 정맥주사된 아미노글리코시드의 신독성을 증가시키는 것으로 확인되었다. 따라서 아탈루렌과 아미노글리코시드를 병용투여해서는 안된다. 아탈루렌이 정맥주사 된 아미노글리코시드의 신독성을 증가시키는 기전에 대해서는 알려진 바 없으므로, 다른 신독성을 일으키는 약물과 이 약의 병용투여는 권장되지 않는다. 병용투여를 피할 수 없다면(예, MRSA치료를 위한 반코마이신) 신기능을 주의 깊게 모니터링 해야 한다. 3) 넌센스 돌연변이가 아닌 환자 이 약은 유전자검사를 통해 디스트로핀 유전자에서 넌센스 돌연변이가 확진된 환자에만 사용해야 하며 넌센스 돌연변이 환자가 아닌 경우에는 사용해서는 안된다.

이상반응

2. 이상반응

넌센스 돌연변이에 의한 뒤쉔 근디스트로피(nmDMD) 환자를 대상으로 위약군(172명)과 비교하여 권장용량(10, 10, 20mg/kg, 172명) 혹은 80 mg/kg/day (20, 20, 40 mg/kg, 60명)를 투여한 임상시험으로부터 확보한 안전성 자료를 기초로 하였고 아탈루렌을 투여받은 환자의 5%이상에서 가장 빈번하게 발생한 이상반응은 구토, 설사, 구역, 두통, 상복부 통증과 복부팽만이었다. 두 임상시험에서 아탈루렌을 투여 받은 환자 중 1/232(0.43%)의 환자가 이상약물반응(변비)으로 치료를 중단하였고, 위약을 투여받은 환자 중 1/172(0.58%)의 환자가 질환악화(보행능력 상실)로 치료를 중단하였다. 2-5세의 환자(14명)를 포함한 공개 임상시험에서 아탈루렌의 약동학 및 안전성을 평가하였다. 5세 이상 환자에 비해 2-5세의 환자에서 병감(7.1 %), 발열(42.9 %), 중이염(28.6 %) 및 발진(21.4 %)의 빈도가 더 높았다. 그러나 일반적으로 이러한 증상은 나이가 어린 환자에서 더 자주 보고된다. 치료 28주 간의 안전성 프로파일은 2-5세의 환자와 5세 이상의 환자에서 유사하였다. 이상약물반응은 일반적으로 경증 혹은 중등증이었고, 치료약물과 관련이 있는 중대한 이상반응은 두 임상시험에서 아탈루렌을 치료받은 환자 중에서는 보고되지 않았다. nmDMD 환자에게 1일 권장용량(10, 10, 20mg/kg)을 투여하여 실시한 두 임상시험에서 보고된 이상반응은 다음 표와 같다. 40mg/kg를 투여받은 군에서 이상약물반응이 1 초과로 보고된 환자는 위약군보다 더 빈번하게 보고되었다. 발현빈도에 따라 매우 흔하게(>1/10), 흔하게(>1/100 to <1/10)로 정리하였다. 표1. nmDMD환자 대상의 위약대조 임상시험 2건에서 위약보다 이 약 투여 시 더 빈번하게 보고된 이상반응 발현부위 | 매우 흔하게 | 흔하게 | 발현빈도 불명 대사와 영양장애 | | 식욕감소, 고중성지방혈증 | 지질수치변화 (중성지방 및 콜레스테롤 증가) 신경계 이상 | | 두통 혈관계 이상 | | 고혈압 호흡기, 흉곽 및 종격 이상 | | 기침, 비출혈 위장관계 이상 | 구토 | 구역, 상복부통증, 위팽만, 위불쾌감, 변비 피부 및 피하조직 이상 | | 홍반성 발진 근골격계 및 결합 조직 이상 | | 사지(팔다리) 통증, 흉곽통 신장 및 비뇨기계 이상 | | 혈뇨, 야뇨증 | 신기능수치 변화 (크레아티닌, 혈중요소질소 및 Cystatin C의 증가) 전신 및 투여부위 이상 | | 발열, 체중감소 아탈루렌 투여 이력이 있는 nmDMD 환자의 48주 공개 연장 임상시험의 안전성 프로파일은 이전에 확인된 안전성 프로파일과 유사하다. 이 약의 장기 안전성은 확립되어 있지 않다. 혈청 지질 혈청 지질 즉, 콜레스테롤 및 트리글리세리드가 증가하였으며 치료 4주 후 비정상적으로 높은 수치가 보고된 사례가 있다. 신기능검사 nmDMD 환자를 대상으로 한 임상시험동안 평균 혈청크레아티닌, 혈중요소질소(BUN) 및 Cystatin C의 수치가 약간 증가되었다. 이러한 증가는 임상시험 초기에 안정화되었고, 치료가 지속되어도 더 이상 증가하지는 않았다.

투여시 주의사항

3. 일반적 주의

1) 신장애 환자 중증 신장애(eGFR < 30ml/min) 환자에서 아탈루렌 및 아탈루렌 대사체의 노출 증가가 보고되었다. 대사체의 독성은 알려져 있지 않다. 아탈루렌의 높은 노출은 유효성의 잠재적 감소와 관련이 있다. 따라서, 중증 신장애 또는 말기 신질환 환자는 예상되는 임상적 유효성이 잠재적 위험을 초과하는 경우에만 아탈루렌으로 치료해야 하며, 가능한 대사체의 독성 및 유효성의 감소를 면밀히 모니터링해야 한다. 또한, 아탈루렌의 용량을 낮추는 것을 고려해야 한다. 치료 이력이 없는 eGFR <30ml/min 환자에게 치료를 시작해서는 안 된다. 2) 지질 프로파일의 변화 임상시험동안 일부 환자에서 지질 프로파일의 변화(트리글리세리드 및 콜레스테롤 증가)가 보고되었기 때문에 이 약을 복용하는 nmDMD 환자는 매 1년마다 또는 환자의 임상상태에 따라 더 빈번하게 총 콜레스테롤, LDL, HDL 및 트리글리세리드를 모니터링 할 것을 권장한다. 3) 전신적 코르티코스테로이드와의 병용투여 임상시험동안 코르티코스테로이드를 병용투여 한 환자에서 고혈압이 보고되었기 때문에 코르티코스테로이드와 병용하여 이 약을 복용하고 있는 nmDMD 환자는 6개월마다 또는 환자의 임상상태에 따라 더 빈번하게 수축기 및 이완기 혈압을 모니터링 할 것을 권장한다. 4) 신기능 모니터링 nmDMD 환자를 대상으로 한 임상시험동안 평균 혈청 크레아티닌, 혈중요소질소(BUN) 및 cystatin C의 수치가 약간 증가하였으므로 이 약을 복용하고 있는 nmDMD 환자는 6개월에서 12개월마다 또는 환자의 임상상태에 따라 더 빈번하게 혈청 크레아티닌, 혈중요소질소 및 cystatin C 수치를 모니터링 할 것을 권장한다.

4. 상호작용

1) 아미노글리코시드 넌센스 돌연변이에 의한 낭성섬유증 환자 대상의 임상시험동안 관찰된 신기능감소를 근거로 할 때 이 약은 아미노글리코시드와 병용투여해서는 안된다. 몇몇 넌센스 돌연변이에 의한 낭성섬유증 환자에서 낭성섬유증 악화를 치료하기 위해 항생제와 함께 정맥주사용 아미노글리코시드 및 이 약을 병용투여 한 결과 혈청 크레아티닌이 상승하였다. 정맥주사용 아미노글리코시드를 중단하고 이 약을 지속적으로 복용하거나 중단한 결과 혈청 크레아티닌 상승은 모두 정상화되었다. 이러한 결과로 보아 이 약과 정맥주사용 아미노글리코시드의 병용투여가 아미노글리코시드의 신독성을 증강시키는 것으로 제안되었다. 따라서 정맥주사용 아미노글리코시드의 투여가 필요하다면, 이 약의 투여를 중단하고 아미노글리코시드 치료 중단 후 2일부터 이 약의 투여를 시작할 수 있다. 다른 신독성 약물과 이 약의 병용투여에 대한 영향은 알려진바 없다. 일부 환자에서는 탈수로 인한 것일 수 있으므로 이 약을 복용하는 동안 적절하게 수분공급이 유지되어야 한다. 2) 아탈루렌의 약물동태에 대한 다른 약물의 영향 In vitro 시험에서, 아탈루렌은 UGT1A9의 기질로 밝혀졌다. UGT1A9를 포함한 대사 효소의 강력한 유도체인 리팜피신과의 병용 투여 시, 아탈루렌의 노출이 약 29% 감소하였다. 사람의 경우, 잘 알려져있지 않으므로, UGT1A9의 유도제(예. 리팜피신)와 함께 투여 시 주의해야 한다. 3) 다른 약물들의 약물동태에 대한 아탈루렌의 영향 In vitro 시험에서, 아탈루렌은 UGT1A9, 유기음이온수송체 1(OAT1), 유기음이온수송체 3(OAT3) 및 유기음이온운반 폴리펩타이드 1B3(OATP1B3)의 저해제로 밝혀졌다. 건강한 시험대상자에서 아탈루렌과 미코페놀레이트 모테필(mycophenolate mofetil)의 병용투여는 활성 대사체인 미코페놀산(UTG1A9의 기질)의 노출에 영향을 미치지 않았다. 아탈루렌을 UGT1A9의 기질 의약품과 병용 투여할 경우 용량 조절은 필요하지 않다. in-vitro 선택적 OATP1B3 기질인 텔미사르탄의 80 mg 단일 용량을 이용하여 아탈루렌이 OATP1B3 수송계를 저해할 가능성을 평가하기 위한 임상시험에서, 아탈루렌은 텔미사르탄에 대한 노출을 약 28 % 증가시켰다. 이는 임상적으로 관련이 없는 것으로 판단된다. 그러나, 40 mg의 텔미사르탄에서는 영향이 더 클 수 있다. 따라서 이 약과 OAT1 또는 OATP1B3 기질인 약물과 병용투여 할 때는, 이러한 약물들(예, 오셀타미비어, 아시클로버, 캅토프릴, 푸로세미드, 부메타니드, 발사르탄, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴)의 농도를 상승시킬 위험때문에 신중히 투여해야 한다. 아탈루렌을 OAT3 기질 (예: 시프로플록사신), 특히 치료계수가 좁은 OAT3 기질과 병용투여 할 때 주의를 기울여야 한다. 임상시험에서, 시프로플록사신에 대한 노출 정도는 아탈루렌 병용투여시 약 32 % 더 높았다. 별도의 임상시험에서, 아데포비어에 대한 노출 정도는 아탈루렌 병용투여시 약 60 % 더 높았다. 아탈루렌을 아데포비어와 병용투여 할 때는 주의해야한다. In vitro 시험결과, 아탈루렌은 p-당단백질 매개 수송(p-gp mediated transport)이나 사이토크롬 P450 매개 대사의 저해제로 예상되지 않았다. 또한 아탈루렌은 in vivo에서도 사이토크롬 P450효소의 유도제로 예상되지 않았다. 이 약과 코르티코스테로이드(데프라자코르트, 프레드니손 또는 프레드니솔론)와의 병용투여는 아탈루렌의 혈장농도에 영향을 미치지 않았으며, 또한 코르티코스테로이드의 혈장농도에도 임상적으로 관련된 변화를 일으키지 않았다. 따라서 이러한 결과로 보아 이 약과 코르티코스테로이드제제들과의 상호작용은 없으며 용량조절은 필요하지 않다. 4) p-당단백질 수송체에 영향을 미치는 약물 In vitro 시험결과 아탈루렌은 p-당단백질 수송체의 기질이 아니며, 아탈루렌의 약물동태는 p-당단백질 수송체를 억제하는 약물들에 의해 영향을 받지는 않는 것으로 보인다.

9. 기타

1) 비임상시험 안전성 약리 및 유전독성에 대한 비임상 시험결과에서 특별한 위험성을 보이지 않았다. 생식독성에 대한 시험결과에서 수컷 또는 암컷의 수태능에 대해 영향은 관찰되지 않았으나, 성년기(adulthood)동안의 수태능 시험에서 조기(early) 발육기에 대한 영향은 조사되지 않았다. 랫드와 토끼에서 배태자 독성시험(예, 조기 재흡수 증가, 착상후 손실, 태자생존 감소)과 성장지연의 징후(골격계 변형증가)등이 모체독성에서 발견되었다. 무독성량(No observed adverse effect level. NOAEL)에서의 노출은 인체에서의 전신 노출(10, 10, 20mg/kg/day)에서와 유사(토끼)하거나 4배(랫드)였다. 랫드에서 방사성 표지된 아탈루렌이 태반을 통과하는 것으로 나타났다. 단회투여 시, 비교적 낮은 용량 30mg/kg을 모체에 투여할 때 태자에서의 방사성 표지된 농도는 모체농도의 27%이하였다. 랫드를 대상으로 출생전후 발생독성시험에서 인체 노출의 5배 투여용량에서 유의한 모체독성과 출생자의 체중 및 보행능력에 대한 영향이 관찰되었다. 출생자독성에 대한 무해용량(NOEL)에서의 모체전신노출은 인체노출의 약 3배였다. 단회투여 시 비교적 낮은 모체투여용량인 30mg/kg의 방사성 표지된 아탈루렌 투여로 관찰된 랫드 모유에서의 최대농도는 모체 혈장농도의 37%였다. 출생자 혈장에서 관찰된 방사성 표지된 아탈루렌의 존재로 모유를 통해 출생자에게 흡수된다는 것이 확인되었다. 오전, 오후, 저녁에 각각 10-, 10-, 20mg/kg 또는 더 높은 용량으로 이 약을 투여한 환자에서의 정상상태(steady state) AUC의 0.3배와 동등한 전신노출로 마우스에 대해 반복 경구투여 독성시험 한 결과, 신독성(말단 네프론 신증)이 나타났다. 형질전환 마우스모델을 대상으로 한 26주 발암성 시험에서 어떠한 발암성도 관찰되지 않았다. 랫드를 대상으로 한 2년 발암성 시험에서 1례의 동면선종(hibernoma)이 관찰되었다. 또한 인체에서보다 더 고용량의 노출에서 드물게 방광암의 증가가 나타났다. 인체에서의 방광암 발생에 대한 유의성의 가능성은 없다고 고려된다. 4-5주령의 랫드로 실시된 2건의 26주 반복투여독성시험 중 하나에서 랫드에서는 드문 종양인 악성 동면선종이 용량과 관련하여 발생정도가 증가하였다. 또한 1건의 악성 동면선종이 랫드 대상의 2년 발암성 시험에서도 최고용량에서 나타났다. 랫드와 인체에서의 이러한 종양형태의 발생은 매우 낮으며, 랫드 시험에서 이러한 종양을 일으키는 기전(아탈루렌 투여와의 관련성 포함)에 대해서 알려져 있지 않으며, 인체에 대한 유의성도 알려져 있지 않다. 10-12주령의 개를 대상으로 한 1년 연구에서 외인성 부신피질호르몬의 자극 후 부신(피질에서 글루코코르티코이드-생성부위의 변성과 염증)과 코티솔생성의 경미한 장애가 나타났다. 이러한 결과는 오전, 오후, 저녁에 각각 10-, 10-, 20mg/kg 또는 더 높은 용량으로 이 약을 투여한 환자에서의 정상상태 AUC의 0.8배와 동등한 전신노출로 개에서 관찰되었으며, 랫드 대상의 아탈루렌 분포 시험에서 고농도 부신축적이 관찰되었다. 또한 위에서 언급한 영향들 이외에도 경미한 부작용들(특히 체중증가의 감소, 음식섭취 감소, 조직학적 상관성 없는 간 중량 증가)이 반복투여시험에서 관찰되었다. 또한 랫드와 개 대상의 시험들에서 지방대사의 변화가 암시되는 혈장지질(콜레스테롤과 중성지방)의 변화가 나타났다. 2)임상시험 이 약의 유효성과 안전성은 nmDMD 환자를 대상으로 진행한 2건의 무작위배정, 이중 눈가림 위약대조 임상시험에서 평가되었다. 두 시험의 일차 평가변수는 48주에 6분 보행거리(6MWD)의 변화였다. 두 임상시험에 포함된 다른 평가변수는 6MWD가 10% 악화되는 시간, 48주에 10미터 보행/달리기의 시간 변화, 4계단 오르기/내려가기의 시간 변화였다. 유전자검사로 확진된 디스트로핀유전자의 넌센스돌연변이로 확인된 환자들만을 포함하였다. 임상 시험 1에서는 5세-20세의 174명 nmDMD 환자를 대상으로 한 다기관 위약대조 무작위 이중눈가림 임상시험에서 평가되었다. 6분 보행시험(6MWT) 동안 어떠한 보조기구의 도움 없이 75미터이상의 보행능력을 가진 환자를 대상으로 하였다. 모든 투여군의 대부분의 환자들은 백인이었고(90%), 1:1:1로 무작위배정 되어 1일 3회(오전, 오후, 저녁) 이 약 또는 위약을 투여 받았다. 48주 동안 57명은 위약, 57명은 이 약 10-, 10-, 20mg/kg를, 60명은 이 약 20-, 20-, 40mg/kg의 용량을 투여 받았다. 임상시험 1에서, 1차 평가변수의 사후분석(post hoc analysis)결과는 베이스라인부터 48주까지 10, 10, 20mg/kg를 투여 받은 아탈루렌군은 12.9 미터의 6MWD 감소가, 위약 투여군은 44.1미터의 6MWD 감소를 보였다. 따라서 베이스라인부터 48주까지 관찰된 6MWD의 평균 변화는 위약군에서보다 아탈루렌 투여군(10-, 10-, 20mg/kg)에서 더 나은 결과인 31.3미터였다(p=0.056). 통계적 기초 모델에서 산출된 평균 변화는 31.7미터이었다(adjusted p=0.0367). 아탈루렌 80 mg/kg/ day와 위약군 사이에는 임상적으로 유의한 차이가 없었다. 이 결과는 아탈루렌 40 mg/kg/day 투여 받은 nmDMD 환자의 보행 능력 손실이 지연되었음을 나타낸다. 6MWD의 10% 지속적 악화에 걸리는 시간에 대한 사후 분석결과, 48주에 위약군 환자의 44%에서 나타난 것과 비교할 때, 10-, 10-, 20mg/kg의 아탈루렌 투여군에서는 환자의 26%에서 발생하였다(p=0.0652). 아탈루렌 20-, 20-, 40mg/kg 투여군과 위약군 간의 차이는 없었다. 이러한 결과로 볼 때 아탈루렌 10-, 10-, 20mg/kg을 투여 받은 소수 환자들에서 48주에 걸쳐 6MWD이 악화되었음을 알 수 있다. 10미터 보행/달리기까지 걸리는 시간, 4계단 오르기까지의 시간 및 4계단 내려가기까지의 시간 등 TFT(Timed Function Tests)에서 아탈루렌 투여군은 이들 항목에 걸리는 시간이 더 적게 증가하는 것으로 나타났으며, 이는 아탈루렌 투여군이 위약군에 비해 nmDMD 질환의 진행을 지연시키고 있음을 보여주고 있다. 즉, 베이스라인부터 48주까지 TFT에서의 평균 변화는 10-, 10-, 20mg/kg 아탈루렌 투여군 에서 위약에서보다 더 나은 결과를 보여주었다(10미터 보행/달리기 시간은 1.5초, 4계단 오르기는 2.4초, 4계단 내려가기는 1.6초 더 나은 결과를 보였다). 베이스라인 6MWD이 350미터 미만인 환자들에서 48주 시점에서의 평균 변화는 68미터였고, 위약군보다 아탈루렌 투여군에서 더 나은 결과를 보여주었다(p=0053). 이 환자들에서 48주 까지 TFT의 평균 변화는 위약군보다 아탈루렌 투여군이 10미터 보행/달리기 시간은 3.5초, 4계단 오르기는 6.4초, 4계단 내려가기는 5.0초 더 나은 결과를 보여주었다. 임상시험 2는 7-14세의 230명의 남자 환자로 평가하였다. 모든 환자는 6MWT 선별 검사 시 150미터 이상 보행이 가능하고, 80% 미만은 보조 기구가 필요하지 않을 것으로 예상되었다. 모든 투여군의 대부분의 환자들은 백인이었고(76%), 1:1:1로 무작위배정 되어 1일 3회(오전, 오후, 저녁) 이 약 40mg/kg/day(115명) 또는 위약(115명)을 투여 받았다. 이 약 투여군은 일차 및 이차 유효성 평가 변수에 대하여 위약군에 비해 수치상으로 긍정적인(favorable) 차이가 측정됨으로써 임상적 유익성을 경험하였다. 일차 평가변수(베이스라인에서 48주까지 6MWD의 변화)가 통계적으로 유의하지 않았으므로(p≤0.05), 모든 다른 p 값은 명목상으로 고려되었다. ITT 군에서 베이스라인부터 48주까지 관찰된 6MWD의 평균 변화는 아탈루렌 40mg/kg/day 군이 위약군보다 15.4미터 더 나은 결과를 보여주었다. 통계적 기초 모델에서 산출된 평균 차이는 13.0미터(p=0.213)였으며 이 차이는 16주 이후 임상시험 기간이 끝날 때까지 유지되었다. 48주 동안 이 약을 투여받은 환자는 10미터 보행/달리기, 4계단 오르기, 4계단 내려가기에 의해 측정된 근육 기능 측정에서 위약군보다 적게 감소된 것을 확인하였다. ITT군에서 48주 째 TFT 평균 변화에 대한 이 약 투여군과 위약군 간 차이는 임상적으로 의미 있는 차이의 역치(1-1.5초 변화)에 도달하였다. 베이스라인에서 48주까지의 TFT 평균 변화는 위약군보다 이 약 투여군에서 10미터 보행/달리기 시간은 1.2초(p=0.117), 4계단 오르기는 1.8초(p=0.058), 4계단 내려가기는 1.8초(p=0.012)로 더 나은 결과를 보여주었다. 6MWD의 10% 악화 시간은 베이스라인의 6MWD 보다 10%가 악화되지 않은 마지막 시간으로 정의하였다. ITT군에서 이 약 투여군과 위약군의 위험비는 0.75(p=0.160)이었으며, 6MWD의 10% 변화의 위험을 25% 감소시키는 것으로 나타났다. 3) 소아 환자군 이 약의 안전성, 약동학 및 탐색적 유효성은 2-5세의 nmDMD 소아 환자를 대상으로 한 임상시험에서 평가되었다. 2-5세 소아에서 이 약의 유효성은 5세가 넘는 환자들에서의 결과를 외삽하여 확립되었다. 아탈루렌 단일치료의 유효성과 안전성은 넌센스 돌연변이 낭포성 섬유증 환자를 대상으로 한 임상시험에서 평가되었다. 6세 이상 소아 및 성인 환자의 1차 및 주요 2차 임상 결과(ppFEV1 및 폐악화율) 통계적으로 유의하지 않았다. 4) 인종 백인 집단에서는 UTG1A9 유전다형에 의해 아탈루렌의 약동학이 유의한 영향을 받을 것 같지 않으나, 다른 인종의 경우 임상시험에 매우 적게 포함되었으므로 UTG1A9 영향에 대해 결론지을 수 없다.

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