아시트리주(삼산화비소) 보험코드 052900081 약가·성분

효능·효과

성인 불응성 또는 재발성 급성전골수구성백혈병환자의 관해유도 및 공고요법 염색체검사[t(15;17)전좌] 및/또는 유전자검사[Pro-Myelocytic Leukaemia/Retinoic- Acid-Receptor-alpha (PML/RAR-alpha)유전자]에 의해 급성전골수구성백혈병으로 진단된 환자에 사용할 것. 이전의 치료로서 retinoid와 화학요법을 포함해야 한다. 이 약에 의해 완전관해된 후 재발한 급성전골수구성백혈병에 대해서, 이 약의 유효성ㆍ안전성은 확립되어 있지 않다. 여타 급성골수성 백혈병(AML) 아형에 대한 반응률에 대해서는 조사된 바가 없다.

용법·용량

통상, 삼산화비소로서, 0.15mg/kg를 5% 포도당액 또는 생리식염액에 혼합하여 100~ 250mL로 하여, 1~2 시간에 걸쳐서 투여한다.

1. 관해유도요법 :

골수관해가 될 때까지 1일 1회 정맥내 투여한다. 합계의 투여회수는 60회를 넘지 말 것.

2. 공고요법:

관해가 된 경우에는 관해유도 종료 후 3~6주 후에 개시한다. 5주간의 사이에 1일 1회, 계25회 정맥 내 투여한다. <용법·용량에 관련한 사용상의 주의>

1. 투여 시에는 5% 포도당액 또는 생리식염액에 혼합하여 사용하고, 다른 약제 또는 수액과 혼합하지 말 것

2. 이 약 투여 시에, 급성의 혈관수축·확장에 수반하는 증상(저혈압, 현기증, 두부 비틀거림, 홍조, 두통 등)이 인정된 경우에는 4시간까지 투여시간을 연장할 수 있다.

3. 공고요법의 용법·용량을 여러 회 반복 (이 약의 25회를 초과한 투여) 실시한 경우의 유효성·안전성은 확립되어 있지 않다(투여경험이 극히 적다)

금기

1. 경고

1) 이 약에 의한 치료는 위험성을 수반하므로 원칙적으로 투여기간 중에는 입원환경에서 의사의 관리 하에 둘 것. 또한, 긴급의료체제가 정비된 의료기관에서 백혈병, 특히 급성전골수구성백혈병 (APL) 의 치료에 충분한 지식과 경험을 가진 의사의 관리 하에 치료를 실시할 것. 2) 이 약은 QT연장, 완전방실 블럭 등의 부정맥을 일으키는 경우가 있다. QT연장은 치명적이 될 수 있는 torsade de pointes(TdP)형의 심실성부정맥을 일으키는 일이 있으므로 실신이나 빈맥 등의 부정맥이 인정되는 경우에는 휴약하고, 증상에 따라서 투여중지도 고려할 것. 투여개시 전에는 12유도심전도를 실시하고 혈청전해질 (칼륨, 칼슘, 마그네슘) 및 크레아티닌에 대해서 검사할 것. 전해질이상이 인정되는 경우에는 시정하고, QT연장을 초래하는 병용약제의 투여를 피할 것. 이 약 투여 중에는 12유도심전도를 최저 주 2회 실시하고, 더욱이 심전도 모니터 등에 의한 감시도 고려할 것 (일반적 주의)및 중대한 이상반응의 항 참조). 3) 이 약은 APL분화증후군 (APL differentiation syndrome)으로 불리는 레티노인산증후군과 유사한 이상반응이 발현되고, 치사적이 되는 경우가 있으므로 경과를 충분히 관찰한다. 이러한 증상이 일어난 경우에는 휴약하고, 부신피질호르몬제의 펄스요법 등의 적절한 처치를 한다(중대한 이상반응의 항 참조). 4) 이 약 사용에 있어서 사용상의 주의사항을 참조하여 신중히 환자를 선택한다. 또한 이 약 사용 시에는 첨부문서를 숙독한다.

2. 다음의 환자에는 투여하지 말 것

1) 비소에 대하여 과민증의 기왕력이 있는 환자 2) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인

이상반응

4. 이상반응

일본치료연구 및 사용성적조사에 있어서 총 증례 267예 중, 220예(82.4%)에서 이상반응이 인정되었다. 그 중 중요한 것은 심전도 QT연장(46.1%), ALT증가(27.7%), 간 기능이상(25.8%), AST증가(21.4%), 백혈구감소(17.6%), 백혈구증가증(14.6%), LDH증가(11.6%), CRP증가(11.6%), APL분화증후군(10.1%), ALP증가(10.1%)였다(제4회 안전성정기보고). 또한, 미국의 Phase I/II 시험 및 Phase III 시험에서만 보고된 이상반응은 빈도 불명으로 했다. (1) 중대한 이상반응 1) 심전도 QT연장 이 약은 QT연장, 완전방실블럭 등의 부정맥을 일으키는 일이 있고, QT연장은 치명적으로 될 수 있는 torsade de pointes(TdP)타입의 심실성 부정맥을 일으키는 일이 있으므로, 투여 중에 12-유도 심전도를 최저 주 2회 실시하고, 이상소결이 인정되는 경우에는 적절한 처지를 한다. 또한, 증상에 따라서 휴약 또는 투여중지도 고려한다(「중요한 기본적 주의」항 참조). 미국에서는 암포테리신 B를 병용하고 있던 1예에서 이 약에 의한 관해도입요법 중에 TdP가 발생했다는 보고가 있다. 2) APL분화증후군 이 약은 APL분화증후군(APL differentiation syndrome)으로 불리는 레티노인산증후군과 유사한 이상반응이 발현하고, 치사적으로 돌아가는 일이 있으므로 경과를 충분히 관찰한다. 이러한 증상이 나타나는 경우에는 휴약하고, 부신피질호르몬제의 펄스요법 등의 적절한 처치를 한다. 3) 백혈구증가증 이 약에 의해 고도의 백혈구증가증이 일어나는 일이 있으므로 충분히 관찰하고, 말초백혈구수가 30,000/mm³을 초과한 경우에는 휴약하고, 경과관찰이나 백혈구수에 따른 화학요법의 사용 등의 적절한 처치를 한다. 또한, 화학요법제를 사용할 경우에는 위험성을 수반하므로 충분히 주의한다(이 약과 화학요법제의 병용에 대한 유용성과 안전성은 확립되어 있지 않다). 4) 범혈구감소, 무과립구증, 백혈구감소, 혈소판감소 범혈구감소, 무과립구증, 백혈구감소, 혈소판감소가 나타나는 일이 있으므로, 충분히 관찰하고, 이상이 인정되는 경우에는 적절한 처치를 한다. 빈도 종류 | 5~50% 미만 | 5% 미만 | 빈도 불명 순환기 | 심전도QT연장 | 심전도 QT보정간격연장, 빈맥, 서맥, 부정맥, 동계, 심낭액저유, 동성빈맥, 울혈성심부전, 혈압저하 | 심전도이상, 조홍, 심근증, 심막염, 저혈압, 기립성 저혈압, 기능성 심잡음 호흡기 | | 호흡곤란, 노작성호흡곤란, 해수, 폐흉출혈 | 무기폐, 호흡곤란증오, 저산소증, 흉막통, 흉수, 빈호흡, 천오음, 인후두동통, 염발음 소화기 | 오심 | 위불쾌감, 구토, 복부팽만, 복통, 상복부통, 하리, 변비, 식욕부진, 소화불량, 장운동 과잉, 구순건조, 치통, 위장 불쾌감, 식욕감퇴 | 구내건조, 치육출혈, 구순궤양, 고창, 변실 금, 배변회수증가, 연변, 혈성설사 간장 | 간기능이상, ALT증가, AST증가, ALP증가, LDH증가, r-GTP증가 | 혈중빌리루빈 증가 신장 | | 신기능장해, 혈중크레아티닌 증가, BUN감소, BUN증가, 핍뇨 | 착색뇨, 뇨단백양성, 신부전 전해질이상 | 저칼륨혈증 | 저칼슘혈증, 혈중마그네슘 감소, 고마그네슘혈증, 고칼륨혈증, 고나트륨혈증 혈액 | 백혈구증가증, 호중구감소, 혈소판감소 | 빈혈, 발열성호중구감소증, 비종 | 점상출혈, 반상출혈 혈액응고계 | | APTT연장, APTT단축, 혈중피브리노겐감소, FDP증가 혈관장해 | | 혈관염 | 창백 피부 | 발진 | 홍반, 홍색한진, 홍반성 피진, 안면부종, 피부건조, 피부염, 소양증 | 신경피부염, 박탈성 피부염, 국소성표피박탈, 안와주위부종, 소양성피진, 인설성피진, 피부색소과잉, 다한증, 피부병변 대사⋅영양장해 | 고혈당 | 저단백혈증, 저알부민혈증 | 저혈당증, 케토아시도시스 전신상태 | 발열 | 부종, 체중증가, 흉부불쾌감, 오한, 권태감, 흉통 | 피로, 동통, 팽창 체중감소 정신신경계 | 감각감퇴 | 두통, 진전, 우울병, 불쾌기분, 불면증, 미각이상, 반사감약, 착감각, 말초성신경병, 경련 | 부동성 어지러움, 불안, 억울한 기분, 터널상시야, 청각장해, 혼수, 뇌병증, 베르니케뇌증 감염증 | | 인 후두염, 대상포진 | 단순헤르페스, 부비강염, 상기도감염, 세균감염, 패혈증 근⋅골격 | | 배부통, 사지통, 관절통, 골통, 근통, 근골격경직, 근탈력 | 국소종창, 관절삼출액, 악통, 중감 안 | | 결막출혈 | 안검염, 안자극, 안검 하수, 안통, 무시 기타 | APL분화증후군, CRP 증가 | 말초성부종, 혈중 인 증가, 주입부위홍반, 주입부위동통, 주입부위종창 | 골수생검이상, 중이삼출액, 수포, 열상 (2) 기타 이상반응 (3) 국내 시판 후 조사결과 국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 50명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 22.0%(11/50명, 총 72건)로 보고되었다. 중대한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 6.0%(3/50명, 총 7건)로 QT연장 4.0%(2/50명, 총 3건), AST증가, 간효소증가 각 2.0%(1/50명, 2건)로 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 6.0%(3/50명, 총 7건)로 QT연장 4.0%(2/50명, 총 3건), AST증가, 간효소증가 각 2.0%(1/50명, 2건)이 보고되었다. 예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 20.0%(10/50명, 12건)로 보고되었으며, 폐렴 6.0%(3/50명, 3건), 사망, 상처, 수막종, 신경통, 알레르기성 비염, 약물발진, 이명, 이식편대숙주병, 족부백선 각 2.0%(1/50명, 1건)이 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응으로 신경통 2.0%(1/50명, 1건)이 보고되었다. ※ 재심사 이상사례 분석평가 결과 이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다. ㆍ 이비인후과계: 비염 ㆍ 호흡기계: 기침.

투여시 주의사항

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) QT연장의 기왕력이 있는 환자, 저칼륨혈증, 또는 저마그네슘혈증, 심질환(부정맥, 허혈성심질환등)이 있는 환자[QT연장의 위험이 증대한다.] 2) QT연장을 일으키는 일이 알려지고 있는 약제를 투여중인 환자(상호작용 항 참조) 3) 심질환(심근경색, 심근장해등) 또는 그 기왕력이 있는 환자[증상이 악화할 위험이 있다.] 4) 간장해가 있는 환자[대사기능의 저하에 의해, 이 약의 체내농도가 상승할 가능성이 있다.] 5) 신장해가 있는 환자[배설 기능의 저하에 의해 이 약의 체내농도가 상승할 가능성이 있다.] 6) 고령자(고령자에 대한 투여 항 참조) 7) 소아 등(소아에 대한 투여 항 참조)

5. 일반적 주의사항

1) 이 약은 동물실험에서 최기형성을 시사한 소견이 인정되고 있고, 태아 등에의 영향이 의심되므로, 여성 환자에 있어서는 사용상의 주의를 엄수하고 다음의 점에 유의할 것. ① 투여개시 할 때는 임신하고 있지 않은 것을 확인한다. ② 임신할 가능성이 있는 환자에 대해서는 투여하지 않는 것을 원칙으로 한다. 부득이 투여할 경우에는 임신의 유지, 태아의 발육 등에 장해를 줄 가능성이 있음을 충분히 설명하고, 피임을 철저히 하도록 지도한다. ③ 투여 중에 임신이 확인된 경우 또는 의심되는 경우에는 즉시 투여를 중지한다. 2) 이 약은 동물실험에서 수컷 생식능에 미치는 영향이 확인되고 있으므로, 남성 환자에게 사용할 경우에는 투여 기간 중 및 최종투여 후 최소한 3개월은 피임시킨다. 3) 이 약 투여 시에는 자주 환자의 상태를 관찰하고, 생화학적 검사(전해질 등), 혈액학적검사 및 혈액응고능 검사는 관해도입요법에서는 최저 2회, 관해 후 요법에서는 최저 주1회 실시한다. 임상상태가 불안정한 환자에서는 더욱 자주한다. 4) 이 약은 QT 연장, 완전방실블럭 등의 부정맥을 일으키는 일이 있고, QT연장은 치명적일 수 있는 torsade de pointes(TdP)타입의 심실성부정맥을 일으키는 일이 있다. TdP 위험인자는 QT 연장의 정도, QT 연장을 일으키는 약제병용, TdP의 기왕력, 잠재한 QT연장, 울혈성심부전, 허혈성심질환, 칼륨배설형 이뇨제의 투여, 저칼륨혈증이나 저마그네슘혈증 등이다. 따라서, 이 약 치료 시에는 다음에 유의하여 심전도검사 및 혈청 전해질검사 등을 하고, 이상이 인정되는 경우에는 적절한 처치를 한다. 또한, 심전도검사의 적절한 영상판독이나 이상시 처치에 대하여는 순환기전문의의 조언을 얻는 것이 필요하다. ① 치료 개시 전: 12유도심전도를 실시하고, 혈청전해질(칼륨, 칼슘, 마그네슘) 및 크레아티닌에 대하여 검사 할 것. 전해질이상이 이미 인정되고 있는 경우에는 시정하고, QT 연장을 초래하는 병용약제의 투여를 피할 것. 그래도 500msec이상의 QTc 간격이 인정되는 경우에는 이 약에 의한 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여를 개시한다. ② 치료 중: 12유도심전도를 최저 주2회 실시하고, 다시 심전도모니터 등에 의한 감시도 고려하고, 칼륨농도를 4mEq/L이상, 마그네슘농도를 1.8mg/dL이상으로 유지할 것. QT간격이 500msec를 초과한 환자는 수반하는 위험인자가 있는 경우에는 즉시 이것을 시정하는 처치를 강구하고, 이 약에 의한 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여를 계속한다. 실신이나 빈맥 등의 부정맥이 인정되는 경우에는 혈청전해질을 검사하고, QTc간격이 460msec이하로 떨어지고 전해질 이상이 시정되고, 실신이나 빈맥 등의 부정맥이 인정되지 않게 될 때 까지 휴약하고, 증상에 따라서 투여중지도 고려한다. ③ 치료 종료 후: 이 약에 의한 QT연장 등의 부정맥이 인정되는 경우는 증상이 인정되지 않을 때 까지 심전도모니터나 12유도심전도 검사를 하고 적절한 처치를 한다. 5) 이 약에 의해 APL분화증후군(발열, 호흡곤란, 체중증가, 폐침윤, 흉수 또는 심낭액저류 등으로 특징되며, 백혈구증가증을 수반하는 경우와 수반하지 않는 경우가 있다)이 발현하고, 치사적으로 되는 일이 있으므로 경과를 충분히 관찰 한다. 또한 이러한 증상이 나타나는 경우에는 휴약하고, 부신피질호르몬제의 펄스요법 등 적절한 처치를 한다. 6) 이 약에 의해 고도의 백혈구증가증이 일어나는 일이 있으므로, 충분히 관찰하고, 말초백혈구수가 30,000/mm3 을 넘는 경우에는 휴약하고, 경과관찰이나 백혈구 수에 따른 화학요법제 사용 등의 적절한 처치를 한다. 또한, 화학요법제의 사용 시에는 위험성을 수반하므로 충분히 주의한다.(이 약과 화학요법제의 병용에 대한 유효성과 안전성은 확립되어 있지 않다.) 7) 급성전골수구성백혈병에 같이 발생하는 파종성혈관내응고증후군(DIC)에서는 선용활성항진을 수반하는 치명적인 출혈경향(뇌출혈, 폐출혈등)이 보고되고 있다. 이 약 투여 중에 이러한 증상이 나타나는 경우에는 혈소판수혈 등의 적절한 처치를 한다. 또한, 이 약 투여 중에는 급격한 백혈구·아구·전골수구의 증가에 따라, DIC의 악화가 보고되고 있고, 이러한 증상이 나타나는 경우에는 적절한 처치를 한다.(일반적 주의 및 중대한 이상반응의 백혈구증가증 항 참조). 8) 이 약은 간기능 이상을 일으키는 일이 있으므로 간기능 검사를 투여 전, 투여 중에 정기적으로 하고, 이상이 인정되는 경우에는 휴약하고, 적절한 처치를 한다. 9) 이 약은 혈당치의 상승을 일으키는 일이 있으므로 투여 전, 투여 중에는 정기적으로 검사하고 이상이 인정되는 경우에는 휴약하고, 적절한 처치를 한다. 10) 신경장해는 무기비소의 장기노출에 의한 독성으로서 알려지고 있다. 이 약은 착감각, 감각감퇴 등의 신경장해를 일으키는 일이 있으므로 충분히 관찰하고, 중증인 경우에는, 휴약, 투여중지 등의 적절한 처치를 한다. 11) 이 약 투여 시 뇌병증 사례가 보고되었다. 이 약 투여 이후 베르니케뇌증이 비타민 B1 결핍 환자에게서 보고되었다. 비타민 B1 결핍 위험이 있는 환자는 이 약 투여 이후 뇌병증 증상을 파악하기 위해 면밀히 모니터링 해야한다. 일부 사례에서 비타민 B1의 보충으로 회복되었다.

13. 기타 주의사항

1) 변이원성·암원성·생식발생독성: 3가 비소는 염색체이상에 기인하는 유전독성을 유발한다. 역학적으로 사람에 대한 비소의 발암작용이 알려지고 있으나, 상세한 비소의 발암기전은 명확하지 않다. 생식발생독성에 관해서는 비소는 태반을 통과하는 것으로 알려져 있고, 모체에 영향을 미치는 투여량에 대해서는 기형을 포함한 발육독성을 유발하는 것으로 생각되고 있다. 또한, 동물에서 숫컷 생식기에 영향이 인정되고 있다. 2) 약물동태주1) 주1) 이 약의 승인된 1회 용량은 0.15mg/kg이다. ① 혈장 중 농도 Day | C max (ng/ml) | T max (hr) | t 1/2 (hr) | AUC 0-t (ng⋅hr/mL) | AUC 0-∞ (ng⋅hr/mL) 초일 주2) | 22.6±11.4 | 1.9±0.7 | 15.4±9.2 | 138.6±32.4 | 211.8±55.1 4주후 주3) | 23.2±10.2 | 2.0±0.3 | 24.2±12.5 | 233.3±92.8 | 474.8±192.6 가. 일본인 14명의 재발 또는 난치성 APL환자에서의 치료연구에서 이 약 0.15mg/kg을 1일 1회 최대 60일간 반복투여(2시간 지속주입)한 12명의 환자에서 비소의 형태별(무기비소 및 메틸화 비소)혈장 중 농도를 정량했다. 초회 투여 후, 무기비소[비소(3가)+비소(5가)]는 투여종료 직후에 Cmax(평균22.6ng/mL: 미국에서의 측정치에 근사)에 달하고, 그 후 2상성으로 소실했으나, 대사물인 메틸화비소(메틸알손산 및 디메틸알신산)는 혈중에 늦게 출현하여 24시간까지 서서히 상승했다. 또한, 반복투여기간 중 무기비소의 Cmax는 거의 일정한 추이를 나타냈으나, 메틸화비소 농도는 투여횟수에 따라 상승했다. 무기비소의 약물동태 파라메타는 다음과 같다. 주2)평균치±표준편차 (n=11~12) 주3)평균치±표준편차 (n=6) 나. 미국의 Phase Ⅰ/Ⅱ시험에서 12예의 재발 및 난치성 APL환자에게 이 약 0.06~0.20mg/kg 을 투여했을 때 총 비소의 약물 동태 파라메타는 다음과 같다. 투여량 (mg/kg) | C max (ng/mL) | T max (hr) | t 1/2 (hr) | AUC 0-24hr (ng⋅hr/mL) 0.15±0.04 | 27.4±9 | 3.2±1.9 | 100±72 | 450±119 평균치±표준편차 ② 대사 삼산화비소의 대사는 비소(5가)↔비소→메틸알손산 →디메틸알신산이다. 메틸화의 주요부위는 간장이다. ③ 분포 비소는 혈액이 많은 조직으로 신속히 분포하여, 간장, 신장 등에서 고농도로 된다. 손발톱에는 다른 조직에 비해 보다 장기에 걸쳐서 잔존하나, 현저한 축적을 시사하는 장기는 인정되지 않는다. ④ 배설 재발 또는 난치성APL 일본인 환자에게 이 약 0.15mg/kg을 1일 1회 반복투여하고, 비소의 형태별 뇨중 배설율(% of dose)을 측정했다. 투여 초일 (0~24시간)의 배설율은비소(3가)와 비소(5가)에서 각각 6%, 메틸알손산과 디메틸알손산에서 약 3~5%이고, 무기비소 및 디메틸화비소의 총 배설은 약 20%였다. ⑤ 약물상호작용 다른 약제와의 약물상호작용에 대해서는 평가되지 않았다. 삼산화비소를 대사하는 효소는 메틸트랜스페라제이고, 시토크롬P450에 속하는 효소는 아니다. 삼산화비소는 15㎍/mL의 농도에서 사람 간 마이크로솜의 주요한 P450분자종을 저해하지 않았다. 3) 임상성적 미국의 PhaseIII 시험에서는 40예의 재발 또는 난치성APL 환자에서 일본의 치료연구에서는 14예의 트래티노인 난 반응성/재발·난치APL환자에 0.15mg/kg투여했다. | 완전관해율 미국PhaseⅢ시험 | 70% (28/40) 일본치료연구 | 78% (11/14) 또한 미국의 PhaseI/II 시험에서 0.06~0.2mg가 12명의 재발 또는 난치성 APL 환자에게 투여되었다. 완전관해율은 75%(9/12)였다.

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