테바벤다무스틴주25밀리그램(벤다무스틴염산염수화물),테바벤다무스틴주100밀리그램(벤다무스틴염산염수화물) 약가·성분

효능·효과

1. 이전 치료 경험이 없는 여포형 림프종에서 리툭시맙과 병용요법 2. 플루다라빈이 포함된 항암화학요법이 부적합하며 Binet stage B 또는 C에 해당하는 만성 림프구성 백혈병(CLL)의 일차 치료 요법 3. 자가조혈모세포 이식에 적합하지 않고 진단 시 신경병증으로 인해 탈리도마이드 또는 보르테조밉의 투여가 부적합한 65세 이상의 Durie-Salmon stage III 또는 진행성 stage II에 해당되는 다발골수종 환자에게 프레드니손과 병용요법

용법·용량

항암화학요법제의 점적 투여는 경험이 있는 적합한 의사의 지시에 따라 이루어져야 한다. 항암화학요법제를 투여함에 따라 혈액학적 독성이 증가하여 골수 기능 부전이 나타날 수 있다. 백혈구 및/또는 혈소판 수치가 각각 <3,000/µL 또는 <75,000/µL까지 감소된 경우, 치료를 시작해서는 안 된다. ○ 이전 치료 경험이 없는 여포형 림프종에서 리툭시맙과의 병용요법 4주 간격으로 벤다무스틴 염산염으로서 90 mg/m2(체표면적)을 1일 및 2일째에, 그리고 리툭시맙 375mg/m2을 1일째 정맥투여한다. 최대 6주기 투여한다. ○ 만성 림프구성 백혈병의 단일요법 100 mg/m2(체표면적)을 4주 간격으로 1일 및 2일째에 투여한다. ○ 다발골수종 4주 간격으로 벤다무스틴염산염 120 - 150 mg/m2을 1일 및 2일째에, 프레드니손 60 mg/m2을 1 - 4일 동안 정맥 또는 경구로 투여한다. 백혈구 및/또는 혈소판 수치가 각각 <3,000/µL 또는 <75,000/µL인 경우 투여를 중단 또는 연기하여야 한다. 백혈구 수치가 >4,000/µL 및 혈소판 수치가 >100,000/µL로 증가한 후, 이 약을 다시 투여할 수 있다. 백혈구 및 혈소판 수치는 14 - 20일에 거쳐 최저에 도달하며 재생에는 3 - 5주가 소요된다. 투여 휴지기 동안에도 혈구 수치에 대한 주의깊은 모니터링이 권장된다 (사용상 주의사항-4번 참조). 비혈액학적 독성의 경우 투여 용량 감량은 이전 주기의 CTC* 최저 등급을 참조한다. CTC 3급 독성이 나타나면 50%까지의 투여 용량 감량을 권장하며 CTC 4급 독성의 경우 투여 중단을 권장한다. 투여 용량 변경이 필요한 환자의 경우, 개별적으로 계산하여 감량된 용량을 치료 주기 1일 및 2일째에 투여하여야 한다. 조제 및 투여 방법은 사용상 주의사항 중 10번의 적용상의 주의를 참조한다. ※ CTC(Common Toxicity Criteria): 미국 국립암연구소(National Cancer Institute)에서 제시한 독성분류기준 ○ 간기능부전 환자 약동학적 데이터에 따르면 경증의 간기능부전 환자 (혈청 빌리루빈 수치 <1.2 mg/dL)에 대한 용량 조절은 불필요하다. 중등도의 간기능부전을 나타내는 환자 (혈청 빌리루빈 1.2 - 3.0 mg/dL)에게는 30%의 용량 감량이 권고된다. 중증의 간기능부전 환자 (혈청 빌리루빈 수치 >3.0 mg/dL)에 대한 데이터는 없다 (사용상 주의사항-1번 참조). ○ 신기능부전 환자 약동학적 데이터에 따르면 크레아티닌 청소율이 >10 mL/min에 해당하는 환자에 대한 용량 조절은 불필요하다. 중증의 신기능 부전 환자에 있어 사용 경험은 제한적이다. <주사 용액 조제방법> 1) 조제방법 이 약은 바이알을 개봉한 즉시 혼화하여야 한다. 혼화한 용액은 즉시 생리식염 주사액으로 희석하여야 한다. 2) 혼화 25 mg의 벤다무스틴염산염이 포함되어 있는 바이알은 10mL의 주사용수로 흔들어 혼화한다. 100mg의 벤다무스틴염산염이 포함되어 있는 바이알은 40mL의 주사용수로 흔들어 혼화한다. 혼화액은 mL당 벤다무스틴염산염을 2.5 mg 함유하며 투명한 무색 용액의 성상을 나타낸다. 3) 투여 용액이 투명해지는 즉시 (대개 5 - 10분 후), 투여용량을 생리식염 주사액으로 희석하며 최종 용량이 약 500 mL가 되도록 만든다. 이 약을 생리식염 주사액 이외의 다른 주사용수로 희석하여서는 안 된다. 이 약은 30 - 60분에 걸쳐 정맥 주사로 점적 투여한다. 4) 기타 주의사항: 사용상의 주의사항 중 “10. 적용상의 주의” 항 참조

금기

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 본제의 주성분 또는 부형제에 과민증이 있는 환자 2) 수유부 3) 중증의 간기능 부전환자 (혈청 빌리루빈 >3.0 mg/dL) 4) 황달이 있는 환자 5) 중증의 골수 기능 저하 및 혈구 수치에 심각한 변화가 나타나는 경우 (백혈구 및/또는 혈소판 수치가 각각 <3,000/μL 또는 <75,000/μL까지 감소 시) 6) 치료 시작 30일 내에 대수술의 기왕력이 있는 환자 7) 감염, 특히 백혈구 감소와 관련된 감염 환자 8) 황열병 백신 투여 환자

이상반응

3. 이상반응

가장 흔하게 나타난 이상반응은 혈액학적 이상반응 (백혈구감소증, 혈소판감소증), 피부계 독성 (알러지 반응), 전신 증상 (발열), 위장관 증상 (메스꺼움, 구토) 이다. 표 1은 벤다무스틴염산염에서 얻은 정보를 반영하고 있다. 표 1. MedDRA분류 기관계 | 매우 흔함 (10% 이상) | 흔함 (10% - 1%) | 흔하지 않음 (1% - 0.1%) | 드묾 (0.1% - 0.01%) | 매우 드묾 (0.01% 미만) | 빈도불명 감염 및 기생충성 감염 | 기회감염을 포함한 상세불명의감염 (예. 대상포진, 거대세포바이러스, B형간염) | | 폐포자충폐렴 (pneumocystis–jirovecii –pneumonia) | 패혈증 | 원발성비정형성폐렴 양성, 악성종양 | | 종양용해증후군 | 골수형성이상증후군 급성골수성백혈병 혈액 및 림프계 장애 | 상세불명의백혈구감소증 혈소판감소증 림프구감소증 | 출혈 빈혈 호중구감소증 | 범혈구감소증 | 골수부전 | 용혈 면역계 장애 | | 상세불명의과민반응 | | 아나필락시스반응 유사아나필락시스반응 | 아나필락틱쇽 신경계 장애 | 두통 | 불면증 어지러움 | | 졸음 실성증 | 미각이상 이상감각 말초감각신경병증 항콜린성증후군 신경성장애 실행증 뇌염 심장 장애 | | 심기능장애 (심계항진,협심증) 부정맥 | 심장막삼출 심근경색증 심부전 | | 빈맥 | 심방세동 혈관 장애 | | 저혈압 고혈압 | | 급성순환허탈 | 정맥염 호흡기, 흉부 및 종격동 장애 | | 폐기능장애 | | | 폐섬유증 | 폐렴 폐포 출혈 위장 장애 | 메스꺼움 구토 | 설사 변비 위염 | | | 출혈성식도염 위장관출혈 피부 및 피하조직 장애 | | 탈모 상세불명의피부장애 두드러기 | | 홍반 피부염 가려움증 반점구진성발진 다한증 | | 스티븐-존슨 증후군 독성 표피 괴사용해 호산구증가와 전신증상을 동반한 약물발진 증후군 (DRESS 증후군)* 생식기계 및 유방 장애 | | 무월경 | | | 불임 전신 장애 및 투여부위 장애 | 점막염 피로 발열 | 통증 오한 탈수 거식증 | | | 다기관부전 검사 수치 | 헤모글로빈 감소 크레아티닌 증가 요소 증가 | AST 증가 ALT 증가 알칼린포스파타제 증가 빌리루빈 증가 저칼륨혈증 신장 및 비뇨기 장애 | | | | | | 신부전 * 리툭시맙 병용 요법 벤다무스틴염산염과 알로푸리놀 병용투여 시 또는 알로푸리놀과 리툭시맙 병용투여 시, 몇 례의 스티븐-존슨 증후군과 독성 표피 괴사용해가 보고된 바 있다. 벤다무스틴염산염과 리툭시맙 병용 시 호산구증가와 전신증상을 동반한 약물발진 증후군 (DRESS 증후군, Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms)이 보고된 바 있다. CD4/CD8 비가 감소될 수 있다. 림프구 수의 감소도 관찰된 바 있다. 면역 기능이 억제된 환자에서 감염 (예. 대상포진)의 위험도가 증가할 수 있다. 혈관외 주사 후의 괴사 및 독성 표피 괴사용해, 종양 용해 증후군 및 아나필락시스가 별도로 보고된 바 있다. 골수이형성 증후군, 골수증식성 질환, 급성 골수성 백혈병 및 기관지암을 포함한 이차성 종양이 보고된 바 있다. 이 약과의 연관성은 확실하지 않다. ○ 치료 경험이 없는 저등급 B세포성 비호지킨 림프종과 외투세포 림프종 1) NHL 1-2003 시험 이 시험은 진행성 저등급 비호지킨 림프종 및 외투세포 림프종 환자의 최적 (일차) 치료 요법을 위한 전향적 무작위배정 다기관 연구로, 시험약은 벤다무스틴과 리툭시맙 (B-R) 병용요법 또는 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 (R-CHOP) 병용요법이었다. 각 시험군의 99% 이상의 거의 모든 환자에서 적어도 하나의 이상반응이 보고되었다. B-R 투여 군에서 가장 흔하게 발생한 (30% 이상의 환자에서 발생) 이상 반응은 백혈구 수 감소 (82%, 218명), 과립백혈구 수 감소 (54%, 145명), 구토 (42%, 113명) 및 헤모글로빈 감소 (38%, 101명)이었다. R-CHOP 투여 군에서 가장 흔하게 발생한 이상 반응은 백혈구 수 감소 (90%, 228명), 과립백혈구 수 감소 (72%, 182명), 탈모 (71%, 179명), 헤모글로빈 감소 (58%, 145명), 구토 (46%, 115명), 말초감각신경병증 (31%, 78명) 및 혈소판 수 감소 (31%, 77명)이었다. R-CHOP 투여군에서 B-R 투여군보다 더 많이 발생한 이상반응은 탈모 (각 71% 및 16%), 말초감각신경병증 (각 31% 및 9%) 및 구내염 (각 25% 및 7%)이었다. B-R 투여군에서 R-CHOP 투여군보다 많이 발생한 이상반응은 발진 (각 27% 및 16%)과 과민증 (각 18% 및 8%)이었다. 2) C18083/3064/NL/MN 시험 이 시험은 진행성 저등급 비호지킨 림프종 또는 외투 세포 림프종 환자의 일차 치료에서 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 (R-CHOP) 병용요법 / 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니솔론 (R-CVP)과 벤다무스틴과 리툭시맙 (B-R) 병용요법을 비교한 공개-라벨, 무작위배정, 평행군 연구이다. B-R 투여군 전체 및 R-CHOP/R-CVP 투여군의 98%에서 적어도 하나의 이상 반응이 보고되었다. 두 치료군에서 가장 흔하게 발생한 (30% 이상의 환자에서 발생) 이상반응은 메스꺼움 [B-R 투여군 97명 (61%) 및 R-CHOP/R-CVP 투여군 79명 (48%)], 피로 [B-R 투여군 84명 (53%) 및 R-CHOP/R-CVP 투여군 85명 (51%)], 호중구감소증 [B-R 투여군 63명 (39%) 및 R-CHOP/R-CVP 투여군 66명 (40%)] 및 변비 [B-R 투여군 52명 (33%) 및 R-CHOP/R-CVP 투여군 74명 (45%)]였다. B-R 투여군에서 R-CHOP/R-CVP 투여군보다 더 많이 발생한 이상 반응은 구토 (각 26% 및 13%) 및 발진 (각 16% 및 8%)이었다. R-CHOP/R-CVP 투여군에서 B-R 투여군보다 더 많이 발생한 이상반응은 탈모 (각 35% 및 3%) 및 말초 신경병증 (각 25% 및 3%)이었다. ※ 국내 시판 후 조사 결과 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 63명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 73.02% (46/63명, 159건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다. | 기관계 | 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 6.35%(4/63명, 6건) | 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 4.76%(3/63명, 4건) 흔하게 (1%~ 10% 미만) | 피부 및 피하 조직 장애 | 발진 | 발진 감염 및 기생충 감염 | 폐렴 | 폐렴 각종 위장관 장애 | 결장염 | 결장염 전신 장애 및 투여 부위 병태 | 발열 | - 또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다. | 기관계 | 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 41.27%(26/63명, 48건) | 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 11.11%(7/63명, 11건) 흔하게 (1%~ 10% 미만) | 감염 및 기생충 감염 | 비인두염, 상기도 감염, 모낭염, 기관지염, 후두염, 구강 칸디다증, 족 백선, 요로 감염 | 모낭염, 구강 칸디다증 각종 위장관 장애 | 소화 불량, 복통, 위통, 결장염, 위 식도 역류 질환, 가슴쓰림, 치통 | 소화 불량, 복통, 결장염, 가슴쓰림 임상 검사 | 체중 증가, 결합 빌리루빈 증가, 혈액 크레아틴 이상, 중성구 수 이상 | 혈액 크레아틴 이상, 중성구 수 이상 근골격 및 결합 조직 장애 | 관절통, 슬관절 통증, 근육 쇠약, 경부 통증, 어깨 통증 | - 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 | 기침, 코가 막힘, 구인두 통증 | - 피부 및 피하 조직 장애 | 여드름, 건성 피부 | - 각종 신경계 장애 | 신경 병증, 기립 불내성 | - 혈액 및 림프계 장애 | 혈소판 장애 | 혈소판 장애 전신 장애 및 투여 부위 병태 | 사지 부종 | - 각종 정신 장애 | 섬망 | 섬망 각종 눈 장애 | 안 충혈 | - 손상, 중독 및 시술 합병증 | 발목 골절 | - 신장 및 요로 장애 | 야간뇨 | -

투여시 주의사항

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 심질환이 있는 환자 이 약 투여 시 혈중 칼륨 농도를 주의깊게 모니터링 하여야 한다. K+가 <3.5 mEq/L 또는 <3.5mmol/L일 경우 칼륨 보충이 필요하며 ECG를 측정해야 한다. 2) 임신할 가능성이 있는 환자(‘일반적 주의’ 중 ‘피임’ 및 ‘임부 및 수유부에 대한 투여’항 참조)

4. 일반적 주의

1) 골수 억제 이 약을 투여 시 골수 억제가 나타날 수 있다. 이 약의 투여와 관련된 골수 억제의 경우, 백혈구, 혈소판, 헤모글로빈 및 호중구를 적어도 1주 1회 간격으로 모니터링 하여야 한다. 다음 주기 치료를 시작하기 전 백혈구 및/또는 혈소판 수치로는 >4,000/µL 또는 >100,000/µL가 권장된다. 2) 감염 벤다무스틴염산염 투여 후 박테리아 (패혈증, 폐렴) 및 폐포자충폐렴, 수두대상포진바이러스 그리고 거대세포바이러스와 같은 기회감염을 포함한 심각하고 치명적인 감염이 발생했다. 벤다무스틴염산염 치료는 치료 완료 후 최소 7-9개월 동안 지속적인 림프구감소증 (<600/uL)과 CD4 양성 T세포 (보조 T세포)수 (<200/uL) 감소를 나타낼 수 있다. 림프구감소증 및 CD4 양성 T세포 감소는 벤다무스틴과 리툭시맙을 병용했을 때 더 나타날 수 있다. 벤다무스틴염산염 투여 후 발생한 림프구감소증과 CD4 양성 T세포수 감소는 (기회)감염에 대한 감수성을 높인다. CD4 양성 T세포 수가 낮은 경우 (<200/uL) 폐포자충폐렴의 예방을 고려해야 한다. 모든 환자들은 치료를 받는 동안 호흡기의 징후와 증상을 모니터링 받아야한다. 환자들에게 열이나 호흡기의 증상을 포함한 감염의 새로운 징후를 즉시 보고하도록 조언해야 한다. (기회)감염의 징후가 있는 경우 벤다무스틴염산염의 중단을 고려해야 한다. 이 약 투여 후 열 또는 호흡기 증상을 포함한 감염의 증상 또는 징후가 동반되는 골수 억제가 발생한 경우 전문의와의 상담이 권장된다. 거대세포바이러스와 대상포진바이러스의 재발이 보고된 바 있고 발생할 수 있다. 벤다무스틴염산염을 투여 받은 B형 간염 바이러스 보균자에서 B형 간염 재활성화가 나타났다. 일부 사례는 급성 간부전 또는 치명적인 결과를 야기하였다. 환자들은 벤다무스틴염산염 치료를 시작하기 전에 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염 검사를 받아야 한다. B형 간염 검사에서 양성인 환자 (활성 상태인 환자 포함)는 치료를 시작하기 전에 B형 간염 치료 전문가와 상담해야 하고 이 약의 치료 중 실시된 HBV 감염 검사에서 양성인 환자 또한 전문가와 상담해야 한다. 벤다무스틴염산염으로 치료가 요구되는 HBV 보균자는 치료 기간 및 치료 종료 후 수개월 동안 HBV 감염 활성화의 징후 및 증상에 대해 면밀하게 모니터링 되어야 한다. 3) 피부 반응 발진, 중증의 피부 반응 및 수포성 발진을 포함한 몇 례의 피부 반응이 보고된 바 있다. 벤다무스틴염산염 투여 시 몇 례의 스티븐-존슨 증후군과 독성 표피 괴사용해 및 호산구증가와 전신증상을 동반한 약물발진 증후군 (DRESS 증후군)이 보고되었고, 일부는 치명적이었다. 의사들은 이러한 반응의 징후 및 증상에 대해 환자들에게 알려야 하며, 환자들은 이러한 증상이 나타나면 즉각적으로 의사에게 알려야 한다. 이 약 단독 및 다른 항암요법제 또는 알로푸리놀과 병용에서도 발생하였다. 피부 반응은 치료 지속 시 중증도가 악화 될 수 있다. 피부 반응이 진행되면 벤다무스틴염산염의 투여를 보류하거나 중단하여야 한다. 이 약과의 관련성이 의심되는 중증 피부반응의 경우 투여를 중단하여야 한다. 4) 메스꺼움, 구토 메스꺼움 및 구토의 증상 완화를 위해 항구토제를 투여할 수 있다. 5) 종양 용해 증후군 임상시험에서 이 약과 관련된 종양 용해 증후군이 보고된 바 있다. 증상 발현은 이 약 초회 투여 시 48시간 내에 시작되며 처치하지 않을 경우 급성신부전 및 사망에까지 이를 수 있으므로 혈액화학검사 결과를 주의깊게 모니터링하고 적절한 수치의 유지(특히 칼륨 및 요산)를 통해 예방할 수 있다. 치료 시작 전에 요산 저하 치료제 (알로푸리놀 및 라스부리카제) 사용을 고려해야한다. 벤다무스틴염산염과 알로푸리놀 병용투여 시, 몇 례의 스티븐-존슨 증후군과 독성 표피 괴사용해가 보고된 바 있다. 6) 아나필락시스 반응 임상시험에서 본 제 투여 시 주입 반응이 자주 나타났다. 증상은 대개 경증이었으며 발열, 오한, 가려움증 및 발진 등을 포함한다. 드물게 중증의 아나필락시스 반응 및 유사아나필락시스 반응(anaphylactoid reaction)이 발생하였다. 첫 주기 투여 후 주입 반응(infusion reaction)에 대한 확인이 필요하다. 주입 반응을 경험한 환자군에 있어 중증의 반응을 예방하기 위해 차후 주기에서 항히스타민제, 해열제 및 코르티코스테로이드제의 투여를 고려할 수 있다. 3급 또는 그 이상의 알러지 관련 반응을 나타내는 환자에게는 다시 투여하지 않는다. 7) 피임 벤다무스틴염산염은 최기형성과 유전독성을 유발할 수 있다. 가임여성은 이 약 투여 전 및 투여 기간 내 효과적인 피임 방법을 사용하여야 한다. 이 약을 투여 받은 남성 역시 투여 기간 내 및 투여 중단 후 6개월간 피임이 권장된다. 이 약 투여에 의한 비가역적 불임의 가능성을 고려하여 치료 시작 전 정자 저장에 대한 상담이 권장된다. 8) 혈관외 주사 혈관외 주사된 것이 확인되면 즉시 투여를 중단하여야 한다. 잠깐의 흡인 후 주사 바늘을 제거해야 한다. 그 후 혈관외 주사 부위 조직을 차갑게 식히고 팔을 높은 곳에 위치하게 한다. 코르티코스테로이드제의 투여와 같은 추가적 치료에 대한 유익성은 알려진 바 없다. 9) 운전 또는 기계를 조작함에 있어서 이 약의 영향력은 연구된 바 없다. 이 약의 투여기간 중 실행증, 말초신경병증 및 졸음이 보고된 바 있으므로 환자는 이와 같은 증상을 경험할 경우 운전 및 기계 조작과 같은 잠재적으로 위험성을 지닌 작업을 피하도록 한다. 10) 심장 질환 벤다무스틴 투여 시 심근경색 및 심부전에 따른 치명적 사례가 보고된 바 있다. 심장질환이 있거나 그 이력이 있는 환자는 주의 깊게 관찰해야 한다.

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