타브렉타정200밀리그램(카프마티닙염산염일수화물) 약가·성분

효능·효과

MET 엑손 14 결손(skipping)이 확인된 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 치료 이 약의 유효성은 반응률 및 반응기간에 근거하였으며, 생존기간의 개선을 입증한 자료는 없다

용법·용량

이 약을 투여받기 전에 환자들은 종양조직 또는 혈장 시료에서 MET 엑손 14 결손(skipping)을 확인 받아야 한다. 임상시험 시 사용한 진단방법은 '사용상의 주의사항(전문가) 항 13. 전문가를 위한 정보'를 참고한다. 혈장 시료에서 MET 엑손 14 결손(skipping)변이가 검출되지 않는 경우, 가능하다면 종양 조직 검사로 확인 한다. 권장 용량 : 이 약의 권장용량은 식사와 함께 또는 따로 1 일 2 회, 1회 400mg 이다. 이 약의 치료는 임상적 이익을 얻는 한 개인별 안전성 및 내약성에 근거하여 지속되어야 한다. 약물이상반응에 대한 용량 변경: 개인별 안전성 및 내약성에 근거한 약물이상반응 관리에 대해 권장되는 용량 감량 일정이 표 1에 제시되어 있다. 표1. 이 약의 용량 감량 일정 용량 수준 | 용량 및 일정 시작 용량 | 1일 2회, 1회 400 mg 1차 감량 | 1일 2회, 1회 300 mg 2차 감량 | 1일 2회, 1회 200 mg 이 약 1 일 2 회, 1회 200 mg 투여에 내약성을 나타내지 못하는 경우 투여를 영구중단한다. 약물이상반응에 대한 이 약의 용량 조절 권고사항이 표 2에 제시되어 있다 표2. 약물이상반응의 관리를 위한 이 약 용량 조절 약물이상반응 | 중증도 | 용량 조절 간질성 폐질환(ILD)/ 폐염증 | 모든 등급의 치료 관련 | 영구 중단 치료 시작 시점 대비, 총 빌리루빈 증가를 동반하지 않는, ALT 및/또는 AST 단독 상승 | 3등급 (ULN의 5.0 배 초과, 20.0배 이하): | ALT/AST가 치료 시작 시점 등급으로 회복될 때까지 이 약을 일시중지한다. 7 일 이내에 치료 시작 시점 수준으로 회복된 경우, 동일한 용량으로 이 약을 재개하고, 그렇지 않으면 표 1에 따라 감량된 용량으로 이 약을 재개한다. 4등급 (ULN의 20.0배 초과): | 영구 중단 담즙정체 또는 용혈이 일어나지 않은, 총 빌리루빈 증가를 동반하는, ALT 및/또는 AST 복합 상승 | 환자의 치료 시작 시점 등급에 관계 없이, 총 빌리루빈이 ULN의 2.0배 초과이며 ALT 및/또는 AST가 ULN의 3.0배 초과 | 영구 중단 ALT 및/또는 AST 상승을 동반하지 않는, 치료 시작 시점 대비 총 빌리루빈 단독상승 | 2등급 (ULN의 1.5배 초과, 3.0배 이하): | 빌리루빈이 치료 시작 시점 등급으로 회복될 때까지 이 약을 일시중지한다. 7 일 이내에 치료 시작 시점 수준으로 회복된 경우, 동일한 용량으로 이 약을 재개하고, 그렇지 않으면 표 1에 따라 감량된 용량으로 이 약을 재개한다. 3등급 (ULN의 3.0 배 초과, 10.0배 이하): | 빌리루빈이 치료 시작 시점 등급으로 회복될 때까지 이 약을 일시중단한다. 7 일 이내에 치료 시작 시점 수준으로 회복된 경우, 표 1에 따라 감량된 용량으로 이 약을 재개하고, 그렇지 않으면 이 약을 영구 중단한다. 4등급 (ULN의 10.0 배 초과): | 영구 중단 리파아제 또는 아밀라아제 상승 | 3등급: | 치료 시작 시점 수준 또는 2등급으로 회복될 때까지 이 약을 일시중단한다. 14 일 이내에 치료 시작 시점 수준 또는 2등급으로 회복된 경우, 표 1에 따라 감량된 용량으로 이 약을 재개하고, 그렇지 않으면 이 약을 영구 중단한다. 4등급: | 영구 중단 췌장염 | 3등급 또는 4등급 | 영구 중단 그 밖의 약물이상반응 | 2등급: | 현재 용량 수준을 유지한다. 견딜 수 없는 경우, 해결될 때까지 이 약의 일시중지를 고려하고, 이어 표 1에 따라 감량된 용량으로 이 약을 재개한다. 3등급: | 해결될 때까지 이 약을 일시중지하고, 이어 표 1에 따라 감량된 용량으로 이 약을 재개한다. 4등급: | 영구 중단 약어: ALT, 알라닌 아미노전이효소; AST, 아스파르트산 아미노전이효소; ILD, 간질성 폐 질환; ULN, 정상 상한. 등급 결정은 CTCAE 버전 4.03 (CTCAE = 이상반응에 대한 일반 용어 기준)에 따른다. 투여 방법 이 약은 식사와 함께 또는 따로 1 일 2 회 경구로 투여되어야 한다. 이 약은 통째로 삼켜야 하고 부수거나, 씹거나, 또는 으깰 수 없다. 이 약의 투여를 잊거나 구토가 발생하는 경우, 환자는 해당 투여분을 보충투여하지 않도록 하고, 예정된 시간에 다음 투여분을 복용한다.

금기

1. 경고

(1) 간질성 폐 질환 (ILD)/폐염증 치명적일 수 있는 ILD/폐염증이 이 약으로 치료 받은 환자에서 발생했다 (3. 이상반응항 참조). ILD/폐염증을 나타내는 새로운 폐 증상 또는 증상의 악화를 보이는 모든 환자에 대해 즉시 조사가 이뤄져야 한다. (예: 호흡곤란, 기침, 발열). 이 약은 ILD/폐염증이 의심되는 환자에서 즉시 보류되어야 하고 ILD/폐염증의 다른 잠재적 원인이 확인되지 않는 경우 영구 중단되어야 한다 (용법용량 항 참조).

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약의 주성분 및 다른 성분에 대해 과민반응이 있는 환자

이상반응

3. 이상반응

안전성 프로파일 요약 (자료마감일: 2021년 8월 30일) 이 약의 안전성이 이전 치료 여부 또는 MET 조절장애 (돌연변이 및/또는 증폭)에 관계 없이, 전 코호트에 걸쳐 (N=373) 중추적, 다국가, 전향적, 다중코호트, 비무작위배정, 공개 제 II 상 시험 A2201 (GEOMETRY mono-1)에서 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자를 대상으로 평가되었다. 전 코호트에 걸쳐 이 약에 대한 노출 기간의 중앙값은 17.9 주였다 (범위: 0.4에서 281.0 주). 이 약을 투여 받은 환자 중36.7%는 최소 6개월 동안 노출되었고 21.7%는 최소 1년 동안 노출되었다. 인과관계에 상관 없이 중대한 이상사례가 이 약을 투여 받은 환자 중 198 명의 환자 (53.1 %)에서 보고되었다. 인과관계에 상관 없이 이 약을 투여 받은 환자의 ≥ 2% 에서 발생 한 중대한 이상사례는 호흡곤란(6.7%), 폐렴(5.9%), 흉막 삼출(4.3%), 전신 건강상태 악화 (2.9%), 및 구토(2.4%)를 포함하였다. 14 명의 환자 (3.8 %)가 이 약으로 치료 받는 동안 기저 악성종양을 제외한 원인으로 사망했다. 이들 사망 중 1 건(폐염증)은 치료와 관련된 것으로 확인되었다. 인과관계에 상관 없이 이상사례에 기인한 이 약의 영구 중단이 65 명의 환자 (17.4 %)에서 보고되었다. 이 약의 영구 중단으로 이어진 가장 빈번한 이상사례 (≥ 0.5 %)는 말초 부종 (2.1 %), 폐염증 (1.6 %), 피로 (1.3 %), ALT 증가 (0.8 %), AST 증가 (0.8 %), 혈중 크레아티닌 증가 (0.8%), 오심 (0.8 %), 폐렴 (0.8%), 구토 (0.8%), 혈중 빌리루빈 증가 (0.5 %), 유방암 (0.5 %), 심부전(0.5%), 전신 건강상태 악화 (0.5 %), ILD (0.5 %), 리파아제 증가 (0.5%), 기질성 폐렴 (0.5 %), 및 흉막 삼출 (0.5 %)이었다. 인과관계에 상관 없이 이상사례에 기인한 투여 중단은 이 약을 투여 받은 환자 211명(56.6%)에서 보고되었다. 인과관계에 상관 없이 이 약을 투여 받은 환자의 ≥ 2% 에서 투여 중단이 필요한 이상반응은 말초부종(11.0%), 혈중 크레아티닌 증가(8.3%), 오심(6.2%), 리파아제 증가(5.6%), 구토(5.6%) ALT 증가(4.8%), 호흡곤란(4.6%), 폐렴(4.3%), 아밀라아제 증가(3.8%), AST 증가(3.2%), 무력증(2.4%), 및 혈중 빌리루빈 증가(2.1%)을 포함하였다. 이 약을 투여 받은 환자 98명(26.3%)에서 인과관계와 상관없이 이상반응으로 인한 용량 감소가 보고되었다. 인과관계에 상관 없이 이 약을 투여 받은 환자의 ≥ 2% 에서 용량 감소가 필요한 이상반응은 말초 부종(9.1%), ALT 증가(3.2%), 및 혈중 크레아티닌 증가(2.1%)를 포함하였다. 이 약을 투여받은 환자에서 20 % 이상의 발생률로 보고된 가장 흔한 약물이상반응(모든 등급)은 말초 부종, 오심, 피로, 구토, 혈중 크레아티닌 증가, 호흡곤란 및 식욕 감소였다. 이 약을 투여 받은 환자에서 5.0 % 이상의 발생률로 보고된 가장 흔한 3또는 4등급의 약물이상반응은 말초 부종, 피로, 호흡곤란, ALT 증가, 및 리파아제 증가였다. 임상시험의 약물이상반응 (표 1)이 MedDRA 기관계 분류에 따라 제시되어 있다. 각 기관계 분류 내에서, 약물이상반응은 가장 빈번한 반응이 먼저 오도록, 빈도에 따라 순위가 매겨진다. 또한, 각 약물이상반응에 상응하는 빈도 범주는 다음과 같은 기준에 근거한다 (CIOMS III): 매우 흔하게 (≥ 1/10); 흔하게 (≥ 1/100에서 <1/10); 흔하지 않게 (≥ 1/1,000에서 <1/100); 드물게 (≥ 1/10,000에서 <1/1,000); 매우 드물게 (< 1/10,000). 표 1. 시험 A2201 (GEOMETRY mono-1)에서 이 약으로 치료 받은 환자 (N = 373)의 약물이상반응(자료마감일 : 2021년 8월 30일) 약물이상반응 | 모든 등급 n(%) | 빈도 범주 | 3/4등급 n(%) | 빈도 범주 감염 연조직염 | 11(2.9) | 흔하게 | 4(1.1) * | 흔하게 대사 및 영양 장애 식욕 감소 | 80(21.4) | 매우 흔하게 | 4(1.1) * | 흔하게 저인산혈증 | 24(6.4) | 흔하게 | 9(2.4) | 흔하게 저나트륨혈증 | 23(6.2) | 흔하게 | 14(3.8) | 흔하게 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 호흡곤란 | 93(24.9) | 매우 흔하게 | 26(7.0) | 흔하게 기침 | 62(16.6) | 매우 흔하게 | 2(0.5) * | 흔하지 않게 ILD/폐염증 | 17(4.6) | 흔하게 | 7(1.9) * | 흔하게 위장관 장애 오심 | 170(45.6) | 매우 흔하게 | 9(2.4) * | 흔하게 구토 | 106(28.4) | 매우 흔하게 | 9(2.4) * | 흔하게 변비 | 70(18.8) | 매우 흔하게 | 3(0.8) * | 흔하지 않게 설사 | 69(18.5) | 매우 흔하게 | 2(0.5) * | 흔하지 않게 리파아제 증가 | 37(9.9) | 흔하게 | 25(6.7) | 흔하게 아밀라아제 증가 | 36(9.7) | 흔하게 | 15(4.0) | 흔하게 급성 췌장염 | 1(0.3) | 흔하지 않게 | 1(0.3) * | 흔하지 않게 간담도 장애 알라닌 아미노전이효소 증가 | 53(14.2) | 매우 흔하게 | 26(7.0) | 흔하게 저알부민혈증 | 47(12.6) | 매우 흔하게 | 5(1.3) * | 흔하게 아스파르트산 아미노전이효소 증가 | 38(10.2) | 매우 흔하게 | 13(3.5) * | 흔하게 혈중 빌리루빈 증가 | 14(3.8) | 흔하게 | 3(0.8) * | 흔하지 않게 피부 및 피하 조직 장애 소양증 1 | 36(9.7) | 흔하게 | 1(0.3) * | 흔하지 않게 발진 2 | 32(8.6) | 흔하게 | 2(0.5) | 흔하지 않게 두드러기 | 5(1.3) | 흔하게 | 2(0.5) * | 흔하지 않게 신장 및 요로 장애 혈중 크레아티닌 증가 | 101(27.1) | 매우 흔하게 | 1(0.3) | 흔하지 않게 급성 신장 손상 3 | 5(1.3) | 흔하게 | 1(0.3) * | 흔하지 않게 전신 장애 및 투여 부위 병태 말초 부종 4 | 212(56.8) | 매우 흔하게 | 39(10.5) * | 매우 흔하게 피로 5 | 127(34.0) | 매우 흔하게 | 30(8.0) * | 흔하게 등허리 통증 | 63(16.9) | 매우 흔하게 | 3(0.8) * | 흔하지 않게 비-심장성 흉통 6 | 53(14.2) | 매우 흔하게 | 7(1.9) * | 흔하게 발열 7 | 53(14.2) | 매우 흔하게 | 3(0.8) * | 흔하지 않게 체중 감소 | 41(11.0) | 매우 흔하게 | 2(0.5) * | 흔하지 않게 1 소양증은 소양증, 알레르기성 소양증, 및 전신 소양증을 포함한다. 2 발진은 반상 발진, 반상 구진 발진, 홍반성 발진 및 소수포성 발진을 포함한다. 3 급성 신장 손상은 급성 신장 손상 및 신부전을 포함한다. 4 말초 부종은 말초 종창, 말초 부종, 및 체액 과부하를 포함한다. 5 피로는 피로 및 무력증을 포함한다. 6 비-심장성 흉통은 가슴 불편감, 근골격 흉통, 비-심장 흉통, 및 흉통을 포함한다. 7 발열은 발열 및 체온 증가를 포함한다. * 시험 A2201 (GEOMETRY mono-1)에서 4등급의 약물이상반응은 보고된 바 없다. 임상시험과 시판 후 경험 중의 약물이상반응 다른 임상시험(빈도분류 : 흔하지 않게), 시판후 경험 및 동정적 사용 프로그램 (expanded access program)에서 과민성이 보고된 바 있다. 선택된 약물이상반응에 대한 설명(자료마감일 : 2021년 8월 30일) ・ 간질성 폐질환 (ILD)/폐염증 시험 A2201 (GEOMETRY mono-1)에서 이 약으로 치료 받은 373 명의 환자 중 17 명 (4.6 %)에서 모든 등급의 ILD/폐염증이 보고되었다. 3등급의 ILD/폐염증이 7 명의 환자 (1.9 %)에서 보고되었고, 폐염증의 치명적 사건이 1 명의 환자 (0.3 %)에서 보고되었다. ILD/폐염증이 이전의 방사선요법 이력이 있는 173 명의 환자 중 9 명 (5.2 %) 그리고 이전에 방사선요법을 받지 않은 200 명의 환자 중 8 명 (4.0 %)에서 발생했다. 8 명의 환자 (2.1 %)가 ILD/폐염증에 기인해 이 약을 중단했다. ILD/폐염증은 대부분 대략 치료의 첫 3 개월 이내에 발생했다. 3등급 이상의 ILD/폐염증 발생까지의 시간의 중앙값은 7.9 주였다 (범위: 0.7에서 88.4 주). ・ 간에 대한 영향 시험 A2201 (GEOMETRY mono-1)에서 이 약으로 치료 받은 373 명의 환자 중 55 명 (14.7%)에서 모든 등급의 ALT/AST 상승이 보고되었다. 3/4등급의 ALT/AST 상승이 이 약으로 치료 받은 373 명의 환자 중 26 명 (7.0%)에서 관찰되었다. 3 명의 환자 (0.8%)가 ALT/AST 상승에 기인해 이 약을 중단했다. ALT/AST 상승은 대부분 대략 치료의 첫 3 개월 이내에 발생했다. 3등급 이상의 ALT/AST 상승 발생까지의 시간의 중앙값은 7.6 주였다 (범위: 2.1에서 201.6주). ・ 췌장 효소의 상승 시험 A2201(GEOMETRY mono-1)에서 이 약으로 치료받은 환자 373명 중 52명(13.9%)에서 모든 등급의 아밀라제/리파아제 상승이 보고되었다. 이 약으로 치료받은 환자 373명 중 32명(8.6%)에서 3등급 또는 4등급의 아밀라아제/리파아제 상승이 보고되었다. 3명의 환자(0.8%)가 아밀라아제/리파아제 상승으로 인해 이 약을 중단하였다. 3등급 이상의 아밀라아제/리파아제 상승이 나타나기까지의 중앙값은 8.5주 (범위: 0.1에서 135.0주)였다.

투여시 주의사항

4. 일반적 주의

(1) 간에 대한 영향 아미노전이효소 상승이 이 약으로 치료 받은 환자에서 발생했다 (3. 이상반응항 참조). 치료 시작 이전, 치료의 첫 3 개월 동안 2 주마다, 이후 매달 1 회 또는 임상적 지시에 따라, 간 기능 검사 (ALT, AST, 및 총 빌리루빈 포함)가 시행되어야 하고, 아미노전이효소 또는 빌리루빈 상승이 발생한 환자에서 더 빈번한 검사가 이루어진다. 약물이상반응의 중증도에 근거하여, 이 약을 일시중지, 용량감량, 또는 영구 중단한다 (용법 용량항 참조). (2) 췌장 효소의 상승 아밀라아제와 리파아제 수치의 상승이 이 약으로 치료 받은 환자에서 발생했다 (3. 이상반응항 참조). 아밀라아제와 리파아제는 이 약으로 치료하는 동안 기준선에서 정기적으로 모니터링되어야 한다. 이상반응의 중증도에 근거하여, 이 약을 일시중지, 용량 감량, 또는 영구 중단한다 (용법 용량항 참조) (3) 과민성 반응 GEOMETRY mono-1임상시험에서 이 약으로 치료받은 환자 중, 중증의 과민성은 보고되지 않았다. 다른 임상 시험에서 이 약으로 치료 받은 환자에서 중증의 과민성이 보고되었다. 임상 증상에는 발열, 오한, 소양증, 발진, 혈압 감소, 오심, 구토가 포함되었다. 이상반응의 중증도에 따라서 이 약의 투여를 일시중지 또는 영구 중단한다. (4) 배아-태아 독성 동물 시험에서 확인 된 사항 및 그 작용 기전에 근거하여, 이 약은 임신한 여성에게 투여되었을 때 태아에 해를 끼칠 수 있다. 기관형성 기간 동안 임신한 랫드 및 토끼에 대한 카프마티닙 경구 투여는 태아독성 및 최기형성을 야기했다. 임신한 여성 및 가임 여성은 이 약이 임신 기간 동안 사용되는 경우 또는 환자가 이 약을 투여하는 동안 임신하게 되는 경우 태아에 대한 잠재적 위험성에 대해 조언을 받아야 한다. 성생활을 하는 가임 여성은 이 약 치료 기간 및 마지막 투여 이후 최소 7 일 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 임신 상태이거나, 임신 가능성이 있거나, 또는 가임기의 배우자가 있는 남성 환자는 이 약 치료 기간 및 마지막 투여 이후 최소 7 일 동안 콘돔을 사용해야 한다. (5) 광민감성의 위험성 동물 시험 결과에 근거하여, 이 약에서 광민감성 반응의 잠재적 위험성이 존재한다. A2201(GEOMETRY mono-1)에서는 환자가 이 약으로 치료 중 자외선 차단제나 보호복을 사용하는 등 자외선 노출에 대한 예방 조치를 취하도록 권고하였다. 환자에게 이 약을 투여하는 동안 직접적인 자외선 노출은 제한하도록 조언해야 한다.

5. 상호작용

이 약에 대한 다른 약물의 영향 ・ 강력한 CYP3A 억제제 건강한 시험대상자에서, 카프마티닙 200 mg 단회 투여와 강력한 CYP3A 억제제인 이트라코나졸 (10 일 동안 1 일 1 회 200 mg)의 병용투여는 카프마티닙 단독 투여와 비교하여 카프마티닙의 AUCinf를 42 %까지 증가시켰고 카프마티닙의 Cmax변화는 동반되지 않았다. 강력한 CYP3A 억제제와 이 약의 병용투여는 이 약의 이상반응의 발생률과 중증도를 증가시킬 수 있다. 클래리스로마이신, 인디나비어, 이트라코나졸, 케토코나졸, 로피나비어/리토나비어, 네파조, 넬피나비어, 포사코나졸, 리토나비어, 사퀴나비어, 텔라프레비어, 텔리스로마이신, 베라파밀, 및 보리코나졸을 포함하나 이에 국한되지 않는 강력한 CYP3A억제제와 이 약을 병용 투여하는 동안 환자를 면밀히 모니터링 해야한다. ・ 강력한 CYP3A 유도제 건강한 시험대상자에서, 카프마티닙 400 mg 단회 투여와 강력한 CYP3A 유도제인 리팜피신 (9 일 동안 1 일 1 회 600 mg)의 병용투여는 카프마티닙 단독 투여와 비교하여 카프마티닙의 AUCinf를 67 %까지 그리고 Cmax를 56%까지 감소시켰다. 카프마티닙의 노출 감소는 이 약의 항종양 활성을 감소 시킬 수 있다. 이 약을 카바마제핀, 페노바비탈, 페니토인, 리팜피신 및 세인트 존스 워트 (St. John’s wort; Hypericum perforatum)를 포함하나 이에 국한되지 않는 강력한 CYP3A 유도제와 병용하는 것은 피해야 한다. CYP3A를 유도할 가능성이 없거나 최소인 대체 약물을 고려해야 한다. ・ 중등도 CYP3A 유도제 생리학-기반 약동학 (PBPK) 모델을 사용한 시뮬레이션은 카프마티닙 400 mg 투여와 중등도 CYP3A 유도제인 에파비렌즈(20 일 동안 1 일 1 회 600 mg)의 병용투여가 카프마티닙 단독 투여와 비교하여 항정상태에서 카프마티닙의 AUC0-12h 44 % 감소 그리고 Cmax 34 %의 감소를 야기할 것이라고 예측했다. 카프마티닙의 노출 감소는 이 약의 항종양 활성을 감소 시킬 수 있다. 이 약과 중등도 CYP3A 유도제를 병용하는 동안 주의를 기울여야 한다. ・ 위 pH를 증가시키는 약물 카프마티닙은 pH-의존적 용해도를 보여주고 시험관내에서 pH가 상승함에 따라 잘 녹지 않게 된다. 위산 감소 제제 (예를 들어, 프로톤 펌프 억제제, H2-수용체 길항제, 제산제)는 카프마티닙의 용해도를 변화시켜 그 생체이용률을 감소시킬 수 있다. 건강한 시험대상자에서, 카프마티닙 600 mg 단회 투여와 프로톤 펌프 억제제인 라베프라졸 (4 일 동안 1 일 1 회 20 mg)의 병용투여는 카프마티닙 단독 투여와 비교하여 카프마티닙의 AUCinf를 25 %까지 감소시켰고 Cmax를 38 %까지 감소시켰다. 이 약을 프로톤 펌프 억제제와 병용하는 동안 주의를 기울여야 한다. 대안으로, H2-수용체 길항제 또는 제산제가 투여될 수 있다. 이 약은 H2-수용체 길항제 이전 최소 3 시간 또는 이후 6 시간에 투여되어야 한다. 이 약은 최소 제산제 투여 2 시간 전 또는 2시간 후에 투여되어야 한다. 다른 약물에 대한 이 약의 영향 ・ CYP 효소의 기질 암 환자에서, 카페인 (CYP1A 탐색 기질)과 카프마티닙 반복 투여 (1 일 2 회 400 mg)의 병용투여는 카페인 단독 투여와 비교하여 카페인의 AUCinf를 134 %까지 증가시켰고 카페인의 Cmax는 증가되지 않았다. 이 약과 CYP1A2 기질의 병용은 이들 기질의 약물 이상반응의 발생률과 중증도를 증가시킬 수 있다. 이 약과, 최소 농도 변화가 심각한 부작용을 유발할 수 있는 테오필린 및 티자니딘을 포함하나 이에 국한되지 않는 CYP1A2 기질 약물의 병용 투여가 불가피한 경우 승인된 처방 정보에 따라 CYP1A2 기질의 용량을 감량한다. 암 환자에서, 미다졸람 (CYP3A 기질)과 카프마티닙 반복 투여 (1 일 2 회 400 mg)의 병용투여는 미다졸람 단독 투여와 비교하여 미다졸람 노출의 임상적으로 유의한 증가를 유발하지 않았다 (AUCinf 9 % 증가 그리고 Cmax 22 % 증가). 따라서, 카프마티닙의 병용 투여가 미다졸람(CYP3A 기질)의 노출에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았기 때문에 카프마티닙과 CYP3A 기질 간 임상적으로 관련 있는 약물 간 상호작용은 발생할 것으로 보이지 않는다. ・ P-당단백질(P-gp) 및 BCRP의 기질 암 환자에서, 디곡신 (P-gp 기질)과 카프마티닙 반복 투여 (1 일 2 회 400 mg)의 병용투여는 디곡신 단독 투여와 비교하여 디곡신의 AUCinf를 47 %까지 증가시켰고, Cmax를 74 %까지 증가시켰다. 암 환자에서, 로수바스타틴 (BCRP 기질)과 카프마티닙 반복 투여 (1 일 2 회 400 mg)의 병용투여는 로수바스타틴 단독 투여와 비교하여 로수바스타틴의 AUCinf를 108 %까지 증가시켰고, Cmax를 204 %까지 증가시켰다. 이 약과 P-gp 또는 BCRP 기질의 병용은 이들 기질의 약물 이상반응의 발생률과 중증도를 증가시킬 수 있다. 이 약과, 최소 농도 변화가 심각한 부작용을 유발할 수 있는 P-gp 또는 BCRP 기질 약물의 병용 투여가 불가피한 경우 승인된 처방 정보에 따라 P-gp 또는 BCRP 기질의 용량을 감량한다. ・ 음식/음료와의 상호작용 이 약은 음식물과 함께 또는 따로 투여될 수 있다.

8. 임부, 수유부, 가임여성 및 남성에 대한 투여

(1) 임부 위험 요약: 동물 시험의 결과와 그 작용 기전에 근거하여, 이 약은 임신한 여성에게 투여되었을 때 태아에 해를 끼칠 수 있다. 이 약 관련 위험성을 알리는 적합하고 잘 관리된 임신한 여성 대상 시험은 없다. 임신한 랫드 및 토끼에게 기관형성 기간 동안 카프마티닙 경구 투여한 경우 태아독성 및 최기형성을 야기했다. 곡선 하 면적 (AUC)에 근거한 1 일 2 회 400 mg의 인간에서 권장되는 최대 용량(MRHD)에서의 인간 노출 이하의 카프마티닙에 출생 전 노출된 랫드와 토끼에서 감소된 태아 체중과 증가된 태아 기형 발생률이 관찰되었다. 임신한 여성 및 가임 여성은 이 약이 임신 기간 동안 사용되는 경우 또는 환자가 이 약을 투여하는 동안 임신하게 되는 경우 태아에 대한 잠재적 위험성에 대해 조언을 받아야 한다. 동물 자료: 랫드와 토끼를 대상으로 한 배아-태아 발달 시험에서, 임신한 동물은 기관이 형성되는 기간 동안 각각 카프마티닙 30 mg/kg/day 및 60 mg/kg/day를 경구 투여 받았다. 랫드의 경우 30 mg/kg/day 그리고 토끼의 경우 60 mg/kg/day에서, 모체 전신 노출 (AUC)은 1 일 2 회 400 mg의 MRHD에서의 인간 노출의 각각 약 1.4 및 1.5 배였다 랫드에서, 모체 독성 (체중 증가 둔화 및 사료 섭취 감소)이 30 mg/kg/day 용량에서 관찰되었다 태자에 대한 영향은 ≥ 10 mg/kg/day의 용량에서 (1일 2 회 400 mg의 MRHD에서의 인간 노출의 0.56 배에서 모체 전신 노출) 감소된 태아 체중, 불규칙/불완전한 골화, 및 증가된 태자 기형 (예를 들어, 뒷발/앞발의 비정상 만곡/내향적 회전이상, 얇은 앞다리, 상완골/척골 관절에서 부재/감소된 굽힘, 좁거나 및/또는 작은 혀) 발생률을 포함했다. 토끼에서, 모체에 대한 영향은 60 mg/kg/day에 이르는 용량에서 발견되지 않았다. 태자에 대한 영향은 ≥ 5 mg/kg/day에서 (1일 2 회 400 mg의 MRHD에서의 인간 노출의 0.016 배에서 전신 노출) 작은 폐엽을 포함했고 60 mg/kg/day 용량에서 (1일 2 회 400 mg의 MRHD에서의 인간 노출의 1.5 배에서 전신 노출) 감소된 태자 체중, 불규칙/불완전한 골화, 및 증가된 태자 기형 (예를 들어, 뒷발/앞발의 비정상 만곡/회전이상, 얇은 앞다리/뒷다리, 상완골/척골 관절에서 부재/감소된 굽힘, 작은 폐엽, 좁거나 및/또는 작은 혀) 발생률을 포함했다. (2)수유부 카프마티닙이 이 약 투여 이후 인간의 모유로 전달되는지 여부는 알려진 바 없다. 카프마티닙이 모유 수유 아동 또는 모유 생산에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 모유 수유 아동에서 중대한 약물이상반응이 발생할 가능성이 있어, 이 약 치료 기간 및 마지막 투여 이후 최소 7 일 동안 모유 수유는 권장되지 않는다. (3) 가임여성 및 남성 ・ 임신 검사 : 이 약 치료를 시작하기 전에 가임 여성의 임신 여부가 확인되어야 한다. ・ 피임법: -여성 : 성생활을 하는 가임 여성은 이 약 치료 기간 및 마지막 투여 이후 최소 7 일 동안 효과적인 피임법 (1 % 미만의 피임실패율)을 사용해야 한다. -남성 : 임신 상태이거나, 임신 가능성이 있거나, 또는 가임기의 배우자가 있는 남성 환자는 이 약 치료 기간 및 마지막 투여 이후 최소 7 일 동안 콘돔을 사용해야 한다. ・ 불임 : 카프마티닙이 인간의 생식능력에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 카프마티닙을 통한 생식력 시험은 동물에서 수행되지 않았다.

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