로즐리트렉캡슐200밀리그램(엔트렉티닙) 보험코드 645001490 약가·성분

효능·효과

1. 이 약은 알려진 획득 내성 돌연변이 없이 neurotrophic tyrosine receptor kinase(NTRK) 유전자 융합을 보유한 다음 성인 및 만 12세 이상 소아의 고형암 치료에 사용한다. • 국소진행성, 전이성 또는 수술적 절제 시 중증 이환의 가능성이 높으며 기존 치료제(혹은 치료 요법) 이후 진행되었거나 현재 이용 가능한 적합한 치료제가 없는 고형암 2. 성인의 ROS1 양성인 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 이 약의 효능∙효과는 전체 반응률을 근거로 허가되었으며, 생존 기간의 증가와 같은 임상적 유익성을 입증하는 임상시험결과는 없다.

용법·용량

1. NTRK 검사 NTRK 융합 양성 국소 진행성 또는 전이성 고형암 환자의 선정을 위해 밸리데이션된 분석법이 요구된다. 치료를 개시하기 전에 NTRK 융합-양성이 확정되어야 한다. 2. ROS1 검사 ROS1 양성인 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 선정을 위해 밸리데이션된 분석법이 요구된다. 치료를 개시하기 전에 ROS1-양성이 확정되어야 한다. 3. 권장용량 이 약은 음식과 상관없이 투여할 수 있으며, 절대 캡슐을 열거나 녹이지 않고 통째로 삼켜야 한다. 1) 성인 성인에서 이 약의 권장 용량은 600 mg을 1일 1회 경구 투여한다. 2) NTRK 유전자 융합 고형암 만 12세 이상 소아 환자 캡슐을 삼킬 능력이 있는 소아 환자에서 이 약의 권장 용량은 300 mg/m2 1일 1회 경구 투여이다(표1 참조). 표1. 소아 환자에 대한 권장 용량 체표면적(BSA) | 1일 1회 용량 0.81-1.10 m 2 | 300 mg 1.11-1.50 m 2 | 400 mg ≥ 1.51m 2 | 600 mg 3) 투여 기간 질병 진행 또는 허용 불가능한 독성이 있을 때까지 이 약을 투여 하는 것이 권장된다. 4) 지연되거나 누락된 용량 이 약의 계획된 용량을 놓친 경우, 다음 용량이 12시간 내에 예정되어 있지 않다면 해당 용량을 복용할 수 있다. 이 약을 복용한 직후에 구토한 경우, 해당 용량을 다시 투여할 수 있다. 4. 용량조절 이상반응의 관리 시에는 환자의 안전 또는 내약성에 대한 처방의사의 평가에 근거하여 이 약의 일시적 중지, 용량 감량 또는 투여 중단이 있을 수 있다. 1) 성인 성인의 경우, 내약성에 근거하여 이 약의 용량을 최대 2회 감량할 수 있다. 표 2는 성인 환자의 일반적인 용량 감량 권장사항을 나타낸 것이다. 환자가 200 mg 용량 1일 1회 투여에 내약성이 없다면, 이 약의 투여를 영구 중단해야 한다. 표2. 성인 환자의 용량 감량 일정 용량 감량 일정 | 용량 단계 시작 용량 | 1일 1회 600mg 첫 번째 용량 감량 | 1일 1회 400mg 두 번째 용량 감량 | 1일 1회 200mg 2) 만 12세 이상 소아 환자 표3에 소아 환자를 위한 용량 감량 권장사항을 나타냈다. 소아 환자의 경우, 내약성에 근거하여 이 약의 용량을 최대 2회 감량할 수 있다. 일부 환자의 경우, 권장하는 감량한 총 주간 소아 용량에 도달하기 위해 간헐적 투여 일정이 필요하다. 환자가 감량된 최저 용량에 내약성이 없다면, 이 약의 투여를 영구 중단해야 한다. 표3. 소아 환자의 용량 감량 일정 1일 1회 시작 용량 | 첫 번째 용량 감량 | 두 번째 용량 감량 300 mg | 1일 1회 200 mg | 1일 1회 100 mg 400 mg | 1일 1회 300 mg | 매주 5일 동안 1일 1회 200 mg * 600 mg | 1일 1회 400 mg | 1일 1회 200 mg *매주 5일: 월요일, 수요일, 금요일, 토요일, 일요일 3) 특정 약물이상반응으로 인한 용량 변경 특정 약물이상반응으로 인한 성인 및 소아 환자에서 이 약의 용량 조절 권장사항을 표4에 나타낸다. 표4. 성인 및 소아 환자의 특정 약물이상반응에 대해 권장되는 용량 변경 약물이상반응 | 중증도* | 용량 조절 빈혈 또는 호중구 감소증 | Grade 3 또는 Grade 4 | ≤ Grade 2 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 이 약을 보류한다. 임상적 필요성에 따라 동일한 용량 또는 감량한 용량으로 투여를 재개한다. 인지 장애 | 참을 수 없는 Grade ≥ 2 | ≤ Grade 1 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 이 약을 보류한다. 임상적 필요성에 따라 동일한 용량 또는 감량한 용량으로 투여를 재개한다. | Grade 3 | ≤ Grade 1 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 이 약을 보류한다. 감량한 용량으로 투여를 재개한다. | Grade 4 | 중증이거나, 견딜 수 없거나, 오래 지속되는 경우 임상적으로 적절히 중단한다. 아미노전이효소 증가 | Grade 3 | ≤ Grade 1 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 이 약을 보류한다. 4주 이내에 해소되면, 동일한 용량으로 투여를 재개한다. 4주 이내에 이상반응이 해소되지 않으면, 영구적으로 중단한다. 4주 이내에 해소되는 재발성 Grade 3 사례에는 감량한 용량으로 투여를 재개한다. Grade 4 | ≤ Grade 1 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 이 약을 보류한다. 4주 이내에 해소되면, 감량한 용량으로 투여를 재개한다. 4주 이내에 이상반응이 해소되지 않으면, 영구적으로 중단한다. 재발성 Grade 4 사례에는 영구적으로 중단한다. 담즙정체 또는 용혈 없이 총 빌리루빈이 ULN의 2배를 초과하여 증가하면서, ALT 또는 AST가 ULN의 3배를 초과하여 증가 | 이 약을 영구적으로 중단한다. 고요산혈증 | 증상성 또는 Grade 4 | 요산저하 약물을 개시한다. 징후 또는 증상이 개선될 때까지 이 약을 보류한다. 동일한 용량 또는 감량한 용량으로 투여를 재개한다. 울혈성 심부전 | Grade 2 또는 Grade 3 | ≤ Grade 1으로 회복될 때까지 이 약을 보류한다. 감량한 용량으로 투여를 재개한다. Grade 4 | ≤ Grade 1으로 회복될 때까지 이 약을 보류한다. 임상적으로 적절히 감량한 용량으로 투여를 재개하거나 중단한다. QT 간격 연장 | QTc 481 ~ 500 ms | 베이스라인으로 회복될 때까지 이 약을 보류한다. 동일한 용량으로 투여를 재개한다. QTc > 500 ms | QTc 간격이 베이스라인으로 회복될 때까지 이 약을 보류한다. QT 연장의 원인이 되는 요인을 파악하여 교정하는 경우 동일한 용량으로 투여를 재개한다. QT 연장의 원인이 되는 다른 요인이 확인되지 않을 경우 감량한 용량으로 투여를 재개한다. 염전성 심실빈맥(Torsade de pointes), 다형성 심실빈맥, 중대한 부정맥의 징후/증상 | 이 약을 영구적으로 중단한다. 다른 임상적으로 유의한 이상반응 | Grade 3 또는 Grade 4 | 이상반응이 Grade 1 또는 베이스라인으로 해소되거나 개선될 때까지 이 약을 보류한다. 4주 이내에 해소되면, 동일한 용량 또는 감량한 용량으로 투여를 재개한다. 4주 이내에 이상반응이 해소되지 않을 경우, 영구적 중단을 고려한다. 재발성 Grade 4 사례에는 영구적으로 중단한다. *National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)에 따라 정의한 중증도 4) 특정 약물 상호작용으로 인한 용량 조절 ① 강력하거나 중등도인 CYP3A 억제제의 병용: (1) 성인 성인에서 강력하거나 중등도인 CYP3A 억제제와 이 약의 병용은 피하거나 14일 이하로 제한해야 한다. 강력하거나 중등도인 CYP3A 억제제의 병용을 피할 수 없다면, 강력한 CYP3A 억제제와의 병용 시에는 이 약의 용량을 1일 1회 100 mg으로 감량하고 중등도 CYP3A 억제제와의 병용 시에는 1일 1회 200 mg으로 감량해야 한다. 강력하거나 중등도인 CYP3A 억제제의 병용 중단 후에는, 강력하거나 중등도인 CYP3A 억제제를 개시하기 전에 투여한 이 약의 용량을 재개할 수 있다. 반감기가 긴 CYP3A4 억제제에 대해서는 휴약기가 요구될 수 있다. (2) 소아 환자 소아 환자에서 강력하거나 중등도인 CYP3A 억제제의 병용은 피해야 한다. ② CYP3A 유도제의 병용: 성인 및 소아 환자에서 CYP3A 유도제와 이 약의 병용 투여는 피해야 한다. 5) 특정 환자군 ① 소아 환자 소아 환자는 반드시 캡슐을 통째로 삼킬 수 있어야 한다. 환자의 용량은 체표면적(mg/m2)에 근거하며, 최대 일일 용량은 600 mg이다(소아에서의 투여는 표1 참조). ②고령자 ≥ 65세 환자에서 이 약의 용량 조절은 요구되지 않는다. ③ 신장애 환자 집단 약동학 분석에 근거할 때, 경증 또는 중등증의 신장애 환자에서는 용량 조절이 요구되지 않는다. 중증 신장애 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다. ④ 간장애 환자 간장애 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다(사용상의 주의사항 11. 간장애 환자 참조).

금기

1. 경고

1) 울혈성 심부전 이 약의 임상시험 전반에서 울혈성 심부전(CHF)이 보고되었다. 이러한 반응은 심장 질환의 과거력이 있거나 없는 환자에서 관찰되었으며 이뇨제 투여 및/또는 이 약의 용량 감량/투여 일시 중지 시에 해결되었다. 울혈성 심부전의 증상 또는 알려진 위험 인자가 있는 환자는 이 약 치료를 시작하기 전에 좌심실박출률(left ventricular ejection fraction, LVEF)을 평가해야 한다. 이 약을 투여 받는 환자들을 면밀히 모니터링해야 하고, 숨참 또는 부종을 포함한 울혈성 심부전의 임상적 징후 및 증상이 있는 환자들은 임상적으로 적절히 평가하고 치료해야 한다. 울혈성 심부전의 중증도에 따라, 용법용량 항의 표4에 기술된 대로 용량을 조절한다. 2) 인지 장애 이 약의 임상시험에서 혼돈, 정신 상태 변화, 기억 장애, 환각을 포함한 인지 장애가 보고되었다. 환자들은 인지 변화의 징후에 대해 모니터링을 받아야 한다. 인지 장애의 중증도에 따라, 용법용량 항의 표4에 기술된 대로 용량을 조절한다. 환자는 이 약의 투여 시 인지 변화 가능성에 대해 조언을 받아야 한다. 환자가 인지 장애 증상을 경험하는 경우에는 증상이 해결될 때까지 운전 또는 기계 조작을 하지 않도록 환자를 교육해야 한다. 3) 골절 이 약은 골절의 위험을 증가시킨다(특정 약물이상반응에 대한 기술 참조). 골절의 징후 또는 증상(예: 통증, 움직임 변화, 변형)이 있는 환자는 즉시 평가해야 한다. 성인 및 소아 환자 모두에서 낙상이나 기타 외상 시에 환부에 일부 골절이 발생했다. 소아 환자의 경우 외상이 없는 일부 골절이 발생했다. 이 약이 알려진 골절의 치유에 미치는 영향과 향후 골절 발생 위험에 미치는 영향에 대한 데이터는 없다. 대다수의 환자는 이 약으로 치료를 계속했고 골절은 회복되었다. 4) QTc 간격 연장 임상시험에서 이 약을 투여 받는 환자에서 QT 간격 연장이 관찰되었다. 선천성 QT 연장 증후군 환자 및 QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물을 투여하는 환자는 이 약의 사용을 피해야 한다. 베이스라인 시점의 ECG 평가와 ECG 및 전해질의 주기적 모니터링이 권장된다. QTc 연장의 중증도에 따라, 용법용량 항의 표4에 기술된 대로 용량을 조절한다. 5) 배태자 독성 동물 시험에서의 결과에 근거할 때, 이 약을 임신부에게 투여하는 경우에는 태아에게 위해를 유발할 수 있다. 임신한 랫드에게 투여했을 때, 이 약은 권장 용량에서의 AUC에 의거한 인간 노출의 2.3배에 해당하는 노출에서 모체 독성 및 발달 독성을 유발하였다. 이 약을 투여 받는 여성 환자들은 태아에 대한 잠재적 위해에 관하여 조언을 받아야 한다. 생식 능력이 있는 여성 환자들은 반드시 투여 기간 및 이 약의 최종 투여 후 5주 동안 효과적인 피임법을 이용해야 한다.

2. 다음 환자에는 사용하지 말 것

1) 이 약의 주성분 또는 첨가제에 알려진 과민증이 있는 환자 2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

이상반응

4. 이상반응

1) 안전성 프로파일 요약 이 약의 전반적인 안전성 프로파일은 5건의 임상시험(ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2, STARTRK-NG, TAPISTRY)에서 853명의 환자(성인 762명, 소아 91명)의 통합 안전성 집단을 기반으로 한다. 이러한 임상시험 5건의 통합 분석으로써 이 약의 안전성을 평가하였으며, 표5에 나타냈다. 이 약에 대한 노출 기간의 중앙값은 8.6개월이었다. 통합 안전성 집단에는 91명의 소아 환자(STARTRK-2 2명, STARTRK-NG 68명, TAPISTRY 21명)가 포함된다. 이 약에 대한 노출 기간의 중앙값은 11.1개월이었다. 이 중 28일-2세 미만 환자는 21명, 2세 이상-12세 미만 환자는 55명, 12세 이상-18세 미만 환자는 15명이었다. 2) 임상시험의 약물이상반응에 대한 요약 표 표 5는 이 약을 투여 받은 성인 및 소아 환자에서 발생한 약물이상반응(ADR)을 요약한 것이다. 임상시험의 약물이상반응은 MedDRA 기관계 분류에 따라 목록으로 작성한다. 다음의 빈도 범주를 이용하였다: 매우 흔함 (≥1/10), 흔함(≥1/100, <1/10), 흔하지 않음(≥1/1,000, <1/100), 드묾(≥1/10,000, < 1/1000), 매우 드묾(<1/10,000). 표5. 임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자에게 발생한 약물이상반응의 요약(통합 안전성 집단) 기관계 분류 약물이상반응 | 이 약 (N=853) | 빈도 범주 (모든 등급) 모든 등급(%) | ≥3 등급 (%) 감염 및 기생충 감염 요로 감염 | 15.7 | 2.7 | 매우 흔함 폐 감염 8 | 14.4 | 6.1 * | 매우 흔함 혈액 및 림프계 장애 빈혈 | 33.4 | 9.7 | 매우 흔함 중성구 감소증 10 | 15.8 | 6.1 | 매우 흔함 대사 및 영양 장애 체중 증가 | 34.1 | 10.6 | 매우 흔함 고요산혈증 | 16.4 | 2.3 | 매우 흔함 식욕 감소 | 13.0 | 0.7 | 매우 흔함 탈수 | 6.6 | 1.1 | 흔함 종양용해증후군 | 0.2 | 0.2 * | 흔하지 않음 각종 신경계 장애 어지러움 5 | 36.5 | 1.9 | 매우 흔함 미각이상 | 35.8 | 0.2 | 매우 흔함 이상 감각 3 | 24.9 | 0.4 | 매우 흔함 인지 장애 1 | 23.3 | 3.6 | 매우 흔함 말초 감각 신경병증 2 | 16.2 | 1.1 | 매우 흔함 두통 | 16.1 | 0.6 | 매우 흔함 운동 실조 4 | 15.1 | 1.5 | 매우 흔함 수면장애 16 | 12.8 | 0.4 | 매우 흔함 기분장애 17 | 9.4 | 0.6 | 흔함 실신 | 5.0 | 3.5 | 흔함 각종 눈 장애 시야흐림 13 | 11.7 | 0.2 | 매우 흔함 각종 심장 장애 울혈성 심부전 9 | 5.4 | 2.5 * | 흔함 심전도 QT 연장 | 3.6 | 0.9 | 흔함 심근염 | 0.2 | 0.1 | 흔하지 않음 각종 혈관 장애 저혈압 15 | 15.9 | 2.3 | 매우 흔함 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 호흡곤란 | 23.8 | 4.9 * | 매우 흔함 기침 | 21.1 | 0.4 | 매우 흔함 흉막 삼출 | 6.0 | 2.2 | 흔함 각종 위장관 장애 변비 | 42.3 | 0.4 | 매우 흔함 설사 | 37.9 | 2.2 | 매우 흔함 구역 | 30.0 | 0.6 | 매우 흔함 구토 | 25.1 | 1.1 | 매우 흔함 복통 | 11.6 | 0.6 | 매우 흔함 연하곤란 | 10.7 | 0.6 | 매우 흔함 간담도 장애 AST 증가 | 21.1 | 2.9 | 매우 흔함 ALT 증가 | 20.2 | 3.2 | 매우 흔함 피부 및 피하조직 장애 발진 12 | 13.4 | 1.2 | 매우 흔함 근골격 및 결합 조직 장애 관절통 | 21.0 | 0.7 | 매우 흔함 근육통 | 19.7 | 0.8 | 매우 흔함 골절 11 | 11.3 | 3.4 | 매우 흔함 근육 쇠약 | 10.4 | 1.3 | 매우 흔함 신장 및 요로 장애 혈액 크레아티닌 증가 | 31.5 | 1.2 | 매우 흔함 소변 정체 | 10.4 | 0.6 | 매우 흔함 전신 장애 및 투여 부위 병태 피로 14 | 43.5 | 5.0 | 매우 흔함 부종 6 | 34.3 | 1.8 | 매우 흔함 통증 7 | 25.6 | 1.5 | 매우 흔함 발열 | 23.8 | 0.9 | 매우 흔함 ALT: 알라닌 아미노전이효소 AST: 아스파라진산 아미노전이효소 * 3등급부터 5등급까지 치명적인 이상반응 포함(폐렴 4개 반응, 호흡곤란 3개 반응, 심부전 1개 반응, 종양용해증후군 1개 반응 포함) 1 다음의 대표 용어 포함: 인지 장애, 혼돈 상태, 기억 장애, 주의력 장애, 기억상실증, 정신상태 변화, 환각, 섬망, 지남력 장애, 브레인 포그, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, ‘환시’, ‘환청’, 정신 이상 및 정신적 장애. 2 다음의 대표 용어 포함: 신경통, 말초 신경병증, 운동 말초 신경병증, 말초 감각 신경병증 3 다음의 대표 용어 포함: 지각이상, 감각과민, 감각저하, 이상감각 4 다음의 대표 용어 포함: 운동실조, 평형 장애, 보행 장애 5 다음의 대표 용어 포함: 어지러움, 현훈, 체위성 어지러움 6 다음의 대표 용어 포함: 안면 부종, 체액 저류, 전신 부종, 국소 부종, 부종, 말초 부종, 말초 종창 7 다음의 대표 용어 포함: 등허리 통증, 경부 통증, 근골격성 흉부 통증, 근골격 통증, 사지 통증 8 다음의 대표 용어 포함: 기관지염, 하기도 감염, 폐 감염, 폐렴, 기도 감염, 상기도 감염 9 다음의 대표 용어 포함: 급성 우심실부전, 심부전, 울혈성 심부전, 만성 우심실부전, 박출률 감소, 폐의 부종 10 다음의 대표 용어 포함: 중성구 감소증, 중성구 수 감소 11 다음의 대표 용어 포함: 비구 골절, 발목 골절, 박리 골절, 윤활낭염, 연골 손상, 쇄골 골절, 압박 골절, 대퇴골경 골절, 대퇴골 골절, 비골 골절, 발 골절, 골절, 천골 골절, 손 골절, 고관절 골절, 상완골 골절, 장골 골절, 턱 골절, 관절 손상, 사지 골절, 하지 골절, 요추 골절, 골다공증성 골절, 병적 골절, 골반 골절, 늑골 골절, 척추 압박 골절, 척추 골절, 척추 전방 전위, 흉골 골절, 피로 골절, 윤활막 파열, 흉추 골절, 경골 골절, 척골 골절, 손목 골절 12 다음의 대표 용어 포함: 발진, 반상구진 발진, 소양성 발진, 홍반성 발진, 구진 발진 13 다음의 대표 용어 포함: 복시, 시야흐림, 시각 장애 14 다음의 대표 용어 포함: 피로, 무력증 15 다음의 대표 용어 포함: 저혈압, 기립성 저혈압 16 다음의 대표 용어 포함: 과다수면, 불면, 수면장애, 졸림 17 다음의 대표 용어 포함: 불안, 정동 불안정성, 정동장애, 초조, 우울한기분, 다행감, 변화된 기분, 기분요동, 자극 과민성, 우울증, 지속성 우울장애, 정신운동성 지연 3) 특정 약물이상반응에 대한 기술 ① 인지 장애 임상시험 전반에서 다양한 인지 증상이 보고되었다. 여기에는 인지 장애(6.4%), 혼돈 상태(6.2%), 기억 장애(4.9%), 주의력 장애(4.1%), 기억상실(2.3%), 정신상태 변화(0.9%), 환각(0.8%), 섬망(0.8%), 지남력 장애(0.5%), 브레인 포그(0.4%), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(0.2%), 환시(0.2%), 환청(0.1%), 정신 이상(0.1%) 및 정신 장애(0.1%)로 보고된 사건이 포함되었다. 3등급 사례는 3.6%의 환자에서 보고되었다. 성인 집단에서, 베이스라인 시점에 중추신경계 질환이 있었던 환자의 경우에는 중추신경계 질환이 없었던 환자(22.6%)와 비교하여 이러한 사건의 빈도가 더 높았다(30.0%). 소아 집단에서, 1등급 주의력 장애는 2.2%(2/91명)의 환자에서 보고되었으며, 2등급 주의력 장애는 2.2%(2/91명)의 환자에서 보고되었다. ② 골절 골절은 성인 환자의 9.1%(69/762명)와 소아 환자의 29.7%(27/91명)가 경험했다. 일반적으로, 골절 부위의 종양 관여에 대한 불충분한 평가가 있었지만, 일부 성인 환자에서 종양 관여를 나타내는 가능성이 있는 방사선 이상이 보고되었다. 성인 및 소아 환자 모두에서 대부분의 골절은 고관절 또는 기타 하지 골절(예: 대퇴골 또는 경골축)이었으며, 일부 골절은 낙상이나 기타 외상 시에 발생했다. 소아 환자의 경우 외상이 없는 일부 골절이 발생했다. 골절까지의 중앙 시간은 성인에서 8.1개월(범위: 0.26~45.34개월)이었다. 골절을 경험한 성인 환자의 26.1%(18/69명)는 골절로 인해 이 약의 투여를 중지했다. 2명의 성인 환자는 골절로 인해 이 약의 투여를 중단했다. 2명의 성인 환자는 골절로 인해 이 약의 용량을 감량했다. 27명의 소아 환자에서 총 52건의 골절 사례가 보고되었으며, 그 중 14명의 환자는 2회 이상의 골절 발생을 경험했다. 소아 환자에서 골절은 12세 미만의 환자에서 대부분 발생했다. 소아 환자에서 골절은 85.2%(23/27명) 회복되었다. 골절까지의 중앙 시간은 소아 환자에서 4.3개월(범위: 2.0~28.7개월)이었다.골절을 경험한 소아 환자의 18.5%(5/27명)는 이 약의 투여를 중지했다. 22.2%(6/27명)의 소아 환자가 골절로 인해 이 약의 투여를 중단했다. 1명의 소아 환자는 이 약의 용량을 감량했다. 12명의 환자에서 2등급 골절이 발생했으며, 10명의 환자에서 3등급 골절이 발생했다. 3등급 골절 중 7건은 중대한 사례로 보고되었다. ③ 운동 실조 운동실조(운동실조, 평형장애, 보행장애 사례를 포함)는 15.1%의 환자에서 보고됐다. 운동실조 발병까지의 중앙 시간은 0.46개월(범위: 0.03~65.48개월)이었고, 지속기간 중간값은 0.72개월(범위: 0.03~11.99개월)이었다. 대다수의 환자(55.8%)가 운동실조에서 회복했다. 운동실조 관련 이상사례는 65세 미만 환자(11.8%)에 비해 고령 환자(24.2%)에서 더 자주 관찰됐다. ④ 실신 실신 사례는 5.0%의 환자에서 보고됐다. 일부 환자의 경우에는 저혈압, 탈수, 또는 QTc 연장을 동반하는 실신이 보고됐으며, 다른 환자의 경우에는 동반 관련 상태들이 보고되지 않았다. ⑤ QTc 간격 연장 임상시험 전반에서 이 약을 투여 받은 853명의 환자 중, 1회 이상의 베이스라인 이후 ECG 평가를 받은 환자 47명(7.2%)은 이 약 시작 후 >60 ms의 QTcF 간격 연장을 경험했고, 27명(4.1%)의 환자는 >500ms의 QTcF 간격을 경험했다. ⑥ 말초 감각 신경병증 말초 감각 신경병증은 16.2%의 환자에서 보고됐다. 발병까지의 중앙 시간은 0.71개월(범위: 0.03~81.97개월)이었고, 지속기간 중간값은 0.92개월(범위: 0.07~41개월)이었다. 48.6%의 환자는 말초 신경병증에서 회복했다. ⑦ 안구 장애 임상시험 전반에서 보고된 안구 장애에는 시야흐림(9.0%), 시각장애(1.9%), 복시(1.81%), 가 포함됐다. 안구 장애 발병까지의 중앙 시간은 1.89개월(범위: 0.03~49.61개월)이었다. 안구 장애의 지속기간 중간값은 1.18개월(범위: 0.03~14.98개월)이었다. 54%의 환자는 안구 장애 사례에서 회복했다. 4) 실험실적 이상 아래의 표는 5건의 임상시험 전반에서 이 약을 투여 받은 환자에 대해, 투여 후에 발생한 실험실적 이상의 베이스라인 대비 변동을 제시한 것이다. 표6 이 약 투여 후 발생한, 주요 실험실적 이상의 베이스라인 대비 변동(통합 안전성 집단) 실험실 검사 이상 1 | 이 약 NCI-CTCAE Grade (N= 853 2 ) 베이스라인 대비 변화 모든 등급(%) | 베이스라인으로부터 3등급 또는 4등급으로의 변화(%) 3 화학 혈액 크레아티닌 증가 | 78.8 | 8.5 고요산혈증 | 57.2 | 19.9 AST 증가 | 51.0 | 2.5 ALT 증가 | 47.5 | 2.4 혈액학 호중구 감소 | 34.2 | 8.3 헤모글로빈 감소 | 64.8 | 11.9 AST: 아스파라진산 아미노전이효소; ALT: 알라닌 아미노전이효소 1 베이스라인 및 1회 이상의 투여 중 검사 수치가 입수된 환자의 수에 근거함 2 혈액 크레아티닌에 대한 N=815; AST에 대한 N=824; ALT에 대한 N=825; 고요산혈증에 대한 N=675; 호중구에 대한 N=769; 헤모글로빈에 대한 N=792 3 0-2등급의 베이스라인 값으로부터 베이스라인 이후 어느 시점이든 3등급 또는 4등급의 값으로 변화된 환자 5) 특수 집단 ￭ 소아 환자 이 약은 성인 환자에 비해 소아 환자에서 더 높은 골격 골절 발생률과 관련되었다. 성인 환자(n=762)에 비해 소아 환자(n=91)에서 더 자주 발생하는 3~4등급 중증도의 이상반응 및 실험실적 이상(발생률 최소 5% 증가)은 호중구 감소증(19.8% vs 4.5%), 체중 증가(18.7% vs 9.6%), 골절(11% vs 2.5%), 폐 감염(11% vs 5.5%)이었다. 소아 안전성 집단 91명의 환자에서는 5등급 사례가 관찰되지 않았다. 5% 이상의 빈도로 발생한 3~4등급 사례는 호중구 감소증(19.8%), 체중 증가(18.7%), 골절(11%), 폐 감염(11%), 빈혈(8.8%) 이었다.

투여시 주의사항

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것(로즐리트렉캡슐200밀리그램에 한함)

이 약은 황색5호(선셋옐로우 FCF, Sunset Yellow FCF)를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다.

5. 일반적 주의

1) 종양 유형 전반에 걸친 유효성 이 약의 유익성은 비교적 적은 수의 NTRK 유전자 융합암 환자 또는 ROS1 양성 비소세포폐암 환자들이 포함된 단일군 시험에서 확립되었다. 이 약의 긍정적인 효과는 제한된 종양 유형에서의 객관적 반응률(overall response rate)과 반응 기간에 기반하여 증명되었다. 이 효과는 종양 유형 그리고 동반된 유전적 변이에 따라 정량적으로 다를 수 있다. 이러한 이유로 이 약은 임상적 유익성이 확립된 치료옵션이 없거나, 이러한 치료옵션이 소진된 경우에만 사용해야 한다 (예. 만족스러운 치료옵션이 없는 경우). 2) 운전 및 기계조작에 미치는 영향 이 약은 운전 및 기계조작에 영향을 줄 수 있다. 이 약을 투여하는 동안 환자들이 인지 관련 약물이상반응, 실신, 시야 혼탁 또는 현기증을 경험하는 경우에는 증상이 해결될 때까지 운전이나 기계조작을 하지 않도록 환자들을 교육해야 한다.

6. 상호작용

1) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향 In vitro 자료에 근거할 때, CYP3A4는 이 약의 대사 및 그 주요 활성 대사체 M5의 형성을 매개하는 주요 효소이다. ① CYP3A 유도제 강력한 CYP3A 유도제인 리팜핀의 반복 경구 용량을 이 약의 단회 경구 용량과 병용 투여했을 때, 이 약의 전신 노출이 77% 감소하였다. 리팜핀 병용/비병용 시의 기하평균비(GMR)은 AUCinf(90% CI)에 대해 23.3%(18.4%, 29.5%)였고 Cmax(90% CI)에 대해 44.4%(35.3%, 55.9%)였다. 이 약과 CYP3A 유도제의 병용 투여를 피해야 한다. ② CYP3A 억제제 이 약의 단회 경구 용량을 강력한 CYP3A4 억제제인 이트라코나졸의 반복 경구 용량과 함께 투여했을 때에는 이 약의 전신 노출이 500% 증가하였다. 이트라코나졸 병용/비병용 시의 GMR은 AUCinf(90% CI)에 대해 604%(454%, 804%)였고 Cmax(90% CI)에 대해 173%(137%, 218%)였다. 강력한 CYP3A 억제제 및 중등도 CYP3A 억제제(항진균제, 항레트로바이러스제를 포함하되 이에 국한되지 않음)를 이 약과 병용 투여하는 것은 피하거나 14일로 제한해야 한다. 병용 투여가 불가피한 경우, 용법용량 항에 기술된 대로 이 약의 용량 조절이 요구된다. ③ 위의 pH를 증가시키는 의약품 In vitro에서 이 약의 물에 대한 용해도는 pH 의존적이다. 임상시험에서 이약과 란소프라졸(양성자 펌프 억제제(PPI))의 병용 투여 시에는 이 약의 전신 노출이 25% 감소하였으며, 이는 임상적으로 관련성이 없다. 란소프라졸 병용/비병용 시의 GMR은 AUCinf(90% CI)에 대해 74.5%(64.7%, 85.9%)였고 Cmax(90% CI)에 대해 76.5%(67.6%, 86.6%)였다. 따라서, 이 약을 PPI 또는 위 pH를 증가시키는 다른 약물(예, H2 수용체 길항제 또는 제산제)과 병용 투여하는 경우에는 용량 조절이 요구되지 않는다. ④ 수송체가 이 약의 분포에 미치는 영향 In vivo에서 랫드 및 개의 항정상태 뇌:혈장 농도 비(≥0.6)와 in vitro P-gp 발현 세포 분석에서 P-gp 억제제에 대한 민감도가 없었던 점에 근거할 때, 이 약은 P-gp의 불량 기질로 간주된다. 이 약의 주요 활성 대사체인 M5는 P-gp의 기질이다. 이 약은 BCRP의 기질이 아니지만, M5는 BCRP의 기질이다. 이 약과 M5는 유기 음이온 수송 폴리펩티드(OATP) 1B1 또는 OATP1B3의 기질이 아니다. 2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향 ① CYP 기질 인체 간 마이크로좀에 대한 in vitro 시험에 근거할 때, 이 약은 CYP3A에 대해 억제 가능성을 나타낸다. In vitro 시험에 따르면, 이 약과 그 주요 활성 대사체인 M5는 임상적으로 관련성 있는 농도에서 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6을 억제하지 않는 것으로 보인다. In vitro 결과는 이 약이 CYP3A 및 CYP2C8/9에 대해 약한 유도 가능성을 갖는다는 것을 보여준다. 임상시험에서 이 약의 반복 용량을 민감한 CYP3A 기질인 미다졸람과 병용 투여한 경우에는 미다졸람의 전신 노출이 약 50% 증가하였으며, 이는 미다졸람의 대사에 대한 이 약의 억제 효과가 약하다는 것을 시사한다(이 약 병용/비병용 시 AUCinf에 대한 기하평균비(GMR) (90% CI)는 150% (129%, 173%)였다). 따라서 이 약을 CYP3A 기질과 함께 투여하는 경우에는 용량 조절이 요구되지 않는다. ② P-gp 기질 In vitro 자료는 이 약이 P-gp에 대해 억제 가능성을 갖는다는 것을 시사한다. 임상시험에서, 이 약의 단회 경구 용량을 민감한 P-gp 기질인 디곡신과 병용 투여했을 때에는 디곡신의 Cmax가 약 28% 증가하였고 전체 노출이 약 18% 증가하였다(이 약 병용/비병용 시 GMR은 Cmax(90% CI)에 대해 128%(98.2%, 167%)였고 AUCinf(90% CI)에 대해 118%(106%, 132%)였다). 디곡신의 신장 청소율은 디곡신을 단독 투여한 경우와 디곡신 및 이 약을 병용 투여한 경우에 비슷했으며, 이는 이 약이 디곡신의 신장 청소율에 미미한 영향을 준다는 것을 시사한다. 이러한 결과는 이 약이 약한 P-gp 억제제라는 점과 P-gp 기질인 디곡신과 이 약 간에 임상적으로 유의한 상호작용이 존재하지 않는다는 것을 시사한다. 따라서 이 약을 P-gp 기질과 함께 투여하는 경우에는 용량 조절이 요구되지 않는다. ③ BCRP 기질 P-gp와 마찬가지로, in vitro 시험에서 BCRP의 약한 억제가 관찰되었다. P-gp 기질인 디곡신과의 임상적으로 유의한 상호작용이 관찰되지 않았다는 점을 고려할 때, BCRP와의 상호작용은 예상되지 않는다. 이 약을 BCRP 기질과 함께 투여하는 경우에는 용량 조절이 요구되지 않는다. ④ 기타 수송체 기질 In vitro 자료는 이 약이 유기 음이온 수송 폴리펩티드(organic anion transporting polypeptide; OATP) 1B1과 다약제 및 독소배출 수송체 1(multidrug and toxin extrusion protein 1; MATE1)에 대해 약한 억제 가능성을 갖는다는 것을 시사한다. ⑤ 경구용 피임제 이 약의 반복 경구 용량을 경구용 피임제인 에티닐에스트라디올과 병용 투여하는 경우의 영향에 대한 생리학 기반 약물동태 시뮬레이션에서는 약물간 상호작용이 없을 것으로 예측되었다. 이 약 병용/비병용 시의 GMR은 AUCinf(90% CI)에 대해 112%(111%, 113%)였고 Cmax(90% CI)에 대해 112%(111%, 113%)였다. 따라서 이 약을 경구용 피임제와 함께 투여할 수 있다.

7. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 투여

1) 임부 생식 능력이 있는 여성 환자에게는 이 약을 투여 받는 동안 반드시 임신을 피하도록 조언해야 한다. 임부에서 이 약의 사용에 대해 이용 가능한 자료는 없다. 이 약의 동물 시험 및 작용기전에 근거할 때, 임부에게 투여 시 이 약은 태아에 대한 위해를 유발할 수 있다. 이 약을 투여 받는 환자들은 태아에 대한 잠재적 위해에 대해 조언을 받아야 한다. 임신이 발생하는 경우에는 의사에게 연락하도록 여성 환자들에게 조언해야 한다. 분만 및 출산을 하는 동안의 안전한 이 약의 사용은 확립된 바 없다. 2) 수유부 이 약 또는 그 대사체가 인간의 모유로 배출되는지 여부는 알려지지 않았다. 이 약이 모유 생성에 미치는 영향 또는 모유 내 존재를 평가하기 위한 시험은 수행되지 않았다. 모유수유 영아에게 위해를 미칠 가능성을 알 수 없으므로, 이 약을 투여하는 동안에는 모유수유를 중단하도록 수유부에게 조언해야 한다. 3) 수태능 이 약의 영향을 평가하기 위한 동물에서의 수태능 시험은 수행되지 않았다. 랫드와 개를 대상으로 한 반복투여 독성시험에서, 인체 권장 용량의 AUC에 의거한 인체 노출 대비 약 2.4배 및 0.6배에 해당하는 이 약이 생식기관에 미치는 영향은 관찰되지 않았다. 4) 가임/피임 여성 ① 임신검사 생식 능력이 있는 여성 환자들은 이 약 치료을 개시하기 전에 의학적 감독 하에 임신검사를 받아야 한다. ② 피임 생식 능력이 있는 여성 환자들은 반드시 이 약의 투여 기간 및 최종 투여 후 5주 동안 매우 효과적인 피임법을 이용해야 한다. 유전독성 가능성에 근거하여, 가임 여성 파트너를 둔 남성 환자들은 반드시 이 약의 투여 기간 및 최종 투여 후 3개월 동안 매우 효과적인 피임법을 이용해야 한다.

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