3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 췌장염
이 약 1.5mg, 3mg, 또는 4.5mg 주 1회 투여를 평가한 임상 시험에서 판정된 사건들의 분석에 따르면, 이 약 1.5mg에 노출된 환자 중 1명(0.2%), 이 약 3mg에 노출된 환자 중 2명(0.3%), 그리고 이 약 4.5mg에 노출된 환자 중 3명(0.5%)에서 췌장염이 발생하였다.
이 약의 투여를 시작한 후 환자에게서 지속적인 중증의 복통을 보이는 췌장염의 징후 및 증상이 있는지 신중하게 관찰해야 한다. 복통의 경우 구토를 동반하기도 하며, 때로는 등통증으로 확산되기도 한다. 췌장염이 의심되면 즉시 이 약의 투여를 중단한다. 췌장염이 확진되면, 이 약의 투여를 다시 시작해서는 안 된다. 이 약은 과거 췌장염의 병력이 있는 환자에서는 평가되지 않았다. 췌장염의 병력이 있는 환자에 대해서는 다른 항당뇨 치료를 고려한다.
2) 저혈당을 일으키는 것으로 알려진 약물과의 병용
인슐린 분비 촉진제(예. 설포닐우레아) 또는 인슐린과 병용하여 이 약을 투여하는 환자들은 중증의 저혈당을 포함한 저혈당의 위험이 증가할 수 있다. 이 저혈당의 위험은 설포닐우레아(또는 다른 병용 인슐린 분비 촉진제) 또는 인슐린의 용량 감소로 낮춰질 수 있다. 이러한 병용 약물을 사용 중인 환자에게 저혈당의 위험을 알리고 저혈당의 징후 및 증상을 교육한다.
3) 과민반응
이 약을 투여한 환자들에서 아나필락시스 반응 및 혈관부종을 포함한 중대한 과민반응의 시판 후 보고가 있었다. 과민반응이 발생하면 이 약의 투여를 중단한다. 즉시 치료기준에 따라 치료하고 징후와 증상들이 해결될 때까지 관찰한다. 이 약에 과민반응의 병력이 있는 환자들에게 사용하지 않는다.
다른 GLP-1 수용체 효능약에서도 아나필락시스 및 혈관 부종이 보고되었다. 다른 GLP-1 수용체 효능제 사용시 혈관부종 또는 아나필락시스의 병력이 있는 환자들은 이 약 사용시 아나필락시스를 나타낼 수 있을지 여부가 알려지지 않았으므로 이러한 환자들에 대해서는 주의해야 한다.
4) 급성 신장 손상
이 약을 포함한 GLP-1 수용체 작용제를 투여한 환자들에서 시판 후 급성신부전 및 만성신부전의 악화가 보고되었으며 이로 인해 혈액 투석을 필요로 한 경우도 있었다. 이러한 이상 사례의 일부는 기존에 알려진 신장병이 없는 환자들에서도 보고되었다. 보고된 이상사례의 대부분은 오심, 구토, 설사, 또는 탈수를 나타낸 환자들에게서 발생하였다. 이러한 반응들은 신기능을 악화시킬 수 있으므로 신기능 장애 환자에서 이 약의 투여를 시작하거나 용량을 증가시킬 때 주의해야 한다. 중증의 위장관 이상 사례를 보고한 신기능 장애 환자의 신기능을 모니터링 해야 한다.
5) 중증의 위장관 이상사례
이 약의 사용은 때때로 중증의 위장관 이상사례와 관련이 있을 수 있다. 위약 대조 시험에서, 이 약을 투여 받은 환자들(0.75 mg 2.2%, 1.5 mg 4.3%)이 위약(1.4%)보다 중증의 위장관 이상사례를 더 자주 보고했다. 이 약은 중증의 위 마비를 포함한 중증의 위장관 질병이 있는 환자를 대상으로 연구되지 않았으므로 이 환자들에 대해 권장되지 않는다.
6) 당뇨성 망막병증 병력이 있는 환자의 당뇨성 망막병증 합병증
심혈관계 질환 또는 다중 심혈관 위험 인자가 있는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 중앙값 5.4년의 추적 관찰을 실시한 심혈관계 결과 시험에서, 당뇨성 망막병증 합병증이 이 약 1.5mg(1.9%) 및 위약(1.5%)을 투여한 환자에서 발생하였다. 이 사례들은 2차 종합 평가변수로서 전향적으로 확인되었다. 당뇨성 망막병증 합병증이 있는 환자 비율은 베이스라인에서 당뇨성 망막병증 병력이 있는 환자(이 약 8.5%, 위약 6.2%)에서 당뇨성 망막병증 병력이 없는 환자(이 약 1%, 위약 1%)보다 더 컸다.
혈당 조절의 급격한 개선은 당뇨성 망막병증의 일시적 악화와 관련이 있다. 당뇨성 망막병증 병력이 있는 환자는 당뇨성 망막병증의 진행을 모니터링해야 한다.
7) 급성 담낭 질환
담석증 또는 담낭염과 같은 담낭 질환의 급성 사례가 GLP 1 수용체 작용제 임상 및 시판 후 조사에서 보고되었다. 중앙값 5.4년의 추적 조사를 실시한 심혈관계 결과 시험에서, 사전 담낭 절제술의 경우를 조정한 후, 담석증이 이 약을 투여한 환자에서0.62/100 patient-years, 위약을 투여한 환자에서 0.56/100 patient-years의 비율로 발생하였다. 급성 담낭염의 중증의 이상 사례가 이 약 및 위약을 투여한 환자에서 각각 0.5% 및 0.3% 보고되었다. 담석증이 의심되는 경우 담낭 연구 및 적절한 임상 추적이 지시된다.
8) 전신 마취 또는 깊은 진정 폐 흡인
이 약은 위 배출을 지연시킨다. GLP-1 수용체 작용제를 투여한 환자들이 전신 마취 또는 깊은 진정이 필요한 선택적 수술이나 시술을 받는 동안, 수술 전 금식 권고사항을 준수했음에도 불구하고 위 내용물이 남아 있는 경우 폐 흡인의 드문 사례가 보고되었다. 이 약을 복용하는 환자에서 전신 마취 또는 깊은 진정 동안 폐 흡인의 위험을 완화하기 위한 권고사항을 알리기에는 사용 가능한 데이터가 불충분하다. 여기에는 수술 전 금식 권고사항을 수정하거나 이 약을 일시적으로 중단하는 것이 위 내용물의 잔류 발생률을 줄일 수 있는지 여부도 포함된다. 환자에게 이 약을 복용 중인 경우 계획된 수술이나 시술 전에 의료 제공자에게 알리도록 지시한다.
4. 이상사례
1) 임상 시험에서의 경험
(1) 이 약 0.75mg 및 1.5mg 용량에 대한 위약 대조 시험 통합 자료
표 1은 1670명의 환자에 대한 위약 대조 시험 통합 자료에서, 이 약을 투여한 환자의 5% 이상에서 발생하고 위약보다 더 흔하게 발생한 저혈당을 제외한 이상사례를 나타낸 것이다.
표 1: 위약-대조 시험 통합 자료에서 이 약을 투여한 환자의 5% 이상에서 발생한 이상사례
이상사례 | 위약 (N=568) % | 이 약 0.75mg (N=836) % | 이 약 1.5mg (N=834) %
구역 | 5.3 | 12.4 | 21.1
설사 a | 6.7 | 8.9 | 12.6
구토 b | 2.3 | 6.0 | 12.7
복통 c | 4.9 | 6.5 | 9.4
식욕 감소 | 1.6 | 4.9 | 8.6
소화불량 | 2.3 | 4.1 | 5.8
피로 d | 2.6 | 4.2 | 5.6
a 설사, 배변량 증가, 잦은 배변 포함.
b 구역질, 구토, 분사성 구토 포함.
c 복부 불편감, 복통, 하복부통증, 상복부 통증, 복부 압통, 위장관 통증 포함.
d 피로, 무력증, 권태 포함
주 : 백분율은 적어도 1회 이상 투여 후 발생한 이상사례를 보고한 환자의 수를 반영한 것이다.
위장관 이상사례
위약-대조 시험 통합 자료에서 위장관 이상사례는 이 약을 투여한 환자들에서 위약 군에 비해 더 흔하게 발생하였다(위약 : 21.3%, 0.75mg : 31.6%, 1.5mg : 41.0%). 이 약 0.75mg(1.3%) 및 1.5mg(3.5%)을 투여한 환자들은 위약(0.2%)을 투여한 환자들에 비해 위장관 이상사례로 투여를 중단한 비율이 더 높았다. 시험자들은 이 약 0.75mg 및 1.5mg의 투여 시 발생한 위장관 이상사례의 중증도를 각각 증례의 58%와 48%에서 "경도", 35%와 42%에서 "중등도", 7%와 11%에서 "중증"으로 분류하였다.
다음 이상사례들이 이 약 투여 환자들에서 위약 투여 환자들에 비해 더 흔하게 보고되었다.(빈도는 각각 다음 순으로 기재함 : 위약, 0.75mg, 1.5mg) : 변비(0.7%, 3.9%, 3.7%), 고창(1.4%, 1.4%, 3.4%), 복부 팽만(0.7%, 2.9%, 2.3%), 위식도 역류성 질환(0.5%, 1.7%, 2.0%) 및 트림 (0.2%, 0.6%, 1.6%)
(2) 이 약 3mg 및 4.5mg 용량
표 2는 이 약 1.5mg, 3mg, 또는 4.5mg을 메트포르민에 대한 추가 요법으로 주 1회 투여한 1842명의 환자 대상 임상 시험에서 36주 동안 모든 치료군에서 5% 이상 발생한 이상사례를 나타낸 것이다.
표 2: 36주 임상시험에서 이 약 1.5mg, 3mg, 또는 4.5mg을 투여한 환자의 5% 이상에서 발생한 이상사례a
이상사례 | 이 약 1.5mg (N=612) % | 이 약 3mg (N=616) % | 이 약 4.5mg (N=614) %
구역 | 13.4 | 15.6 | 16.4
설사 | 7.0 | 11.4 | 10.7
구토 | 5.6 | 8.3 | 9.3
소화불량 | 2.8 | 5.0 | 2.6
a백분율은 적어도 1회 이상 투여 후 발생한 이상사례를 보고한 환자의 수를 반영한 것이다.
(3) 이상사례 목록 표
제 2상 및 3상 임상 시험의 전체 기간 평가, 장기간 심혈관계 시험 및 시판후 보고서에 근거하여 다음 이상사례들이 확인되었다. 이상사례들은 신체 계통 기관별로 MedDRA 용어로 발생 빈도가 높은 순으로 표 3에 기재하였다. 각 발생 빈도 분류 내에서, 이상사례들은 빈도가 높은 순으로 제시한다. 이상사례의 빈도는 제 2상 및 제 3상 등록 시험에서 발생률에 근거하여 계산되었다.
매우 흔함 : ≥1/10
흔함 : ≥ 1/100 ~ <1/10
흔하지 않음 : ≥1/1,000 ~ <1/100
드물게 발생 : ≥1/10,000 ~ <1/1,000
매우 드물게 발생 : <1/10,000
알려지지 않음 : 입수된 자료로부터 평가할 수 없음
각 발생률 분류 내에서 이상 사례들은 빈도가 높은 순으로 제시한다.
표 3: 이 약의 이상사례 빈도
신체 계통기관 | 매우 흔함 | 흔함 | 흔하지 않음 | 드물게 발생 | 알려지지 않음
면역 체계 이상 | | | 과민증 | 아나필락시스 반응 #
대사 및 영양 이상 | 저혈당 * (인슐린, 글리메피리드, 메트포르민 † , 또는 메트포르민 + 글리메피리드와 병용 사용 시) | 저혈당 * (단일 요법 또는 메트포르민 + 피오글리타존과 병용 사용 시) | 탈수
위장관 이상 | 구역, 설사, 구토 † , 복통 † | 식욕 감소, 소화불량, 변비, 고창, 복부 팽만, 위식도 역류성 질병, 트림 | | 급성 췌장염, 위 배출 지연 | 비-역학적 장 폐색
간담도계 이상 | | | 담석증, 담낭염
피부 및 피하조직 이상 | | | | 혈관부종 #
전신 이상 및 투여 부위 이상 | | 피로 | 주사부위 반응
실험실 검사 | | 동성 빈맥, 1도 방실 차단(AVB)
# 시판후 보고서에 근거함
* 기록된, 혈당이 3.9mmol/L 이하인 증상이 있는 저혈당
† 둘라글루타이드 1.5 mg 용량만 해당. 둘라글루타이드 0.75mg의 경우 이상사례가 그 다음 낮은 발생률 분류에서의 빈도를 만족하였다.
2) 기타 이상사례
(1) 저혈당
표 4에 위약 대조 임상 시험에서 저혈당 발생률을 요약하였다:
증상이 있거나 없는 혈당 <54mg/dL의 에피소드, 그리고 탄수화물, 글루카곤의 적극적 투여 또는 기타 소생적 조치를 위해 다른 사람의 도움을 요하는 에피소드로 정의되는 중증의 저혈당.
표 4: 위약 대조 시험에서 저혈당 발생률(%)
| 위약 | 이 약 0.75mg | 이 약 1.5mg
메트포르민에 대한 추가 요법
(26주) | N=177 | N=302 | N=304
혈당 <54mg/dL인 저혈당 | 0 | 0.3 | 0.7
중증의 저혈당 | 0 | 0 | 0
메트포르민 + 피오글리타존에 대한 추가 요법
(26주) | N=141 | N=280 | N=279
혈당 <54mg/dL인 저혈당 | 1.4 | 2.1 | 0
중증의 저혈당 | 0 | 0 | 0
글리메피리드에 대한 추가 요법
(24주) | N=60 | - | N=239
혈당 <54mg/dL인 저혈당 | 0 | - | 3.3
중증의 저혈당 | 0 | - | 0
인슐린 글라진 ± 메트포르민과의 병용 요법
(28주) | N=150 | - | N=150
혈당 <54mg/dL인 저혈당 | 9.3 | - | 14.7
중증의 저혈당 | 0 | - | 0.7%
SGLT2i± 메트포르민에 대한 추가 요법
(24주) | N=140 | N=141 | N=142
혈당 <54mg/dL인 저혈당 | 0.7 | 0.7 | 0.7
중증의 저혈당 | 0 | 0.7 | 0
이 약을 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용 투여 시 저혈당이 비-분비촉진제 사용에 비해 더 흔하게 발생하였다. 78주간의 임상시험에서 저혈당(혈당 <54mg/dL)은 이 약 0.75mg 및 1.5mg을 각각 설포닐우레아와 병용 투여하였을 때, 환자의 20%와 21%에서 발생하였다. 중증의 저혈당은 이 약 0.75mg 및 1.5mg을 각각 설포닐우레아와 병용 투여하였을 때 환자의 0%와 0.7%에서 발생하였다.
52주 임상시험에서, 저혈당(혈당 <54mg/dL)은 이 약 0.75mg 및 1.5mg을 각각 식사 인슐린과 병용 투여하였을 때, 환자의 77% 및 69%에서 발생하였다. 중증의 저혈당은 이 약 0.75mg 및 1.5mg을 각각 식사 인슐린과 병용 투여하였을 때 환자의 2.7% 및 3.4%에서 발생하였다. 기저 인슐린 글라진과 병용 투여한 환자들에서 저혈당 발생률은 표3을 참고한다.
이 약 1.5mg, 3mg, 또는 4.5mg을 메트포르민에 대한 추가 요법으로 주 1회 투여한 환자 대상 임상 시험에서, 36주 동안의 저혈당(혈당 <54mg/dL) 발생률은 각각 1.1%, 0.3%, 그리고 1.1%였고, 중증의 저혈당 발생률은 각각 0.2%, 0%, 그리고 0.2%였다.
(2) 담석증 및 담낭염
중앙값 5.4년의 추적 관찰을 실시한 심혈관계 결과 시험에서, 사전 담낭 절제술의 경우를 조정한 후, 담석증이 이 약을 투여한 환자에서 0.62/100 patient-years, 위약을 투여한 환자에서 0.56/100 patient-years의 비율로 발생하였다. 급성 담낭염의 중증의 이상 사례가 이 약 및 위약을 투여한 환자에서 각각 0.5% 및 0.3% 보고되었다.
(3) 심박수 증가 및 빈맥과 관련된 이상사례
이 약 0.75mg 및 1.5mg 투여로 평균 심박수(HR)는 분당 2-4회(bpm) 증가하였다.
동성 빈맥은 이 약에 노출된 환자들에게서 더 흔하게 보고되었다. 동성 빈맥은 위약, 이 약 0.75mg 및 1.5mg을 투여한 환자의 3.0%, 2.8%, 5.6%에서 보고되었다. 동성 빈맥의 지속성은(2회 넘는 방문에서 보고 됨) 위약, 이 약 0.75mg 및 1.5mg 투여 환자의 0.2%, 0.4%, 1.6%에서 보고되었다. 심박수가 기저 수치에 비해 분당 15회 이상의 상승을 나타내면서, 동시에 동성 빈맥을 나타낸 에피소드는 위약, 이 약 0.75mg 및 1.5mg를 투여한 환자의 0.7%, 1.3%, 2.2%에서 보고되었다.
(4) 과민반응
전신 과민 반응은 때때로 중증으로(예. 중증의 두드러기, 전신 발진, 안면 부종, 입술 부종) 임상 시험에서 이 약을 투여한 환자의 0.5%에서 발생하였다.
(5) 주사부위 반응
위약-대조 시험에서 주사부위 반응(예. 주사 부위 발진, 홍반)은 이 약을 투여한 환자의 0.5%에서 보고된 반면 위약 투여군에서는 0.0% 였다.
(6) PR 간격 연장 및 1도 방실(AV) 차단의 이상사례
이 약 투여 환자들은 PR 간격이 베이스라인에 비해 2-3 밀리세컨드 평균 증가를 나타낸 반면, 위약군에서는 0.9 밀리세컨드의 평균 감소를 나타내었다. 1도 AV 차단의 이상사례가 이 약 투여군에서 위약군에 비해 더 흔하게 발생하였다(위약, 이 약 0.75mg 및 1.5mg에서 각각 0.9%, 1.7%, 2.3%). 심전도에서 PR 간격이 220 밀리세컨드 이상 증가한 비율은 위약, 이 약 0.75mg 및 1.5mg 군 환자에서 각각 0.7%, 2.5%, 3.2%였다.
(7) 아밀라제 및 리파제 상승
이 약에 노출된 환자들은 리파제 및/또는 췌장 아밀라제의 기저치로부터의 평균 상승이 14% 내지 20%인 반면 위약군에서의 평균 상승은 최대 3% 였다.
3) 면역원성
임상 시험에서, 64명(1.6%)의 이 약 투여 환자들이 이 약의 활성 성분(즉, 둘라글루타이드)에 대한 항-약물 항체(ADA)를 나타내었다.
둘라글루타이드에 대한 ADA를 나타낸 64명의 둘라글루타이드 투여 환자 중, 34명(전체 모집단의 0.9%)이 둘라글루타이드 중화 항체를 나타내었고, 36명(전체 모집단의 0.9%)이 내인성 GLP-1에 대한 항체를 나타내었다.
항체 형성의 확인은 분석의 민감도 및 특이도에 매우 의존적이다. 또한 분석에서 관찰된 항체 양성(중화 항체 포함) 발생률은 분석 방법, 검체의 처리, 검체 수집 시간, 병용 약물 및 동반 질환을 포함한 여러 인자에 의해 영향을 받을 수 있다. 이러한 이유로 둘라글루타이드에 대한 항체의 발생률은 다른 약물의 항체 발생률과 직접적으로 비교할 수 없다.
4) 국외 시판 후 사용 경험
이 약 시판 후 사용 중 다음의 추가 이상사례가 보고되었다. 이러한 이상사례들은 불특정 크기의 집단에서 자발적으로 보고되었으므로, 일반적으로 이들의 빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물 노출과의 인과적 관련성을 확립하는 것은 불가능하다.
·소화기계 : 장폐색증
·간담도계 : 담낭염, 담낭절제술이 필요한 담석증, 담즙 정체, 간 효소 상승, 간염
·과민반응 : 아나필락시스 반응, 혈관부종
·신경계 장애 : 미각 이상
·호흡기계 : 전신 마취 또는 깊은 진정을 필요로 하는 선택적 수술을 받는 GLP-1 수용체 작용제를 투여한 환자에서 폐 흡인이 발생했다.
·신장 : 때때로 투석을 요하는 급성 신부전 또는 만성 신부전 악화
5) 재심사에 따른 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,022명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 19.49%(589/3,022명, 총 819건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| 중대한 약물이상반응 0.46% (14/3,022명, 15건) | 예상하지 못한 약물이상반응 1.99% (60/3,022명, 62건)
때때로 (0.1～5%미만) | 임상검사 | 혈당증가 | 혈당증가
각종 신경계 장애 | | 어지러움, 두통
피부 및 피하 조직 장애 | | 소양증
드물게 (0.1%미만) | 임상검사 | | 체중감소, 체중 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가
각종 신경계 장애 | 어지러움 | 감각 저하, 기면, 마비, 실신, 미각 장애
감염 및 기생충 감염 | | 위장염, 상기도 감염, 방광염, 요로 감염, 자궁 경부염, 농흉
대사 및 영양 장애 | 적절히 조절되지 않는 당뇨병, 당뇨병 | 섭식 저하, 당뇨병, 적절히 조절되지 않는 당뇨병
피부 및 피하 조직 장애 | | 두드러기
호흡기, 흉곽 및 종격 장애 | | 폐 종괴
각종 위장관 장애 | 당뇨성 위병증, 위 식도 역류 질환 | 당뇨성 위병증
근골격 및 결합 조직 장애 | | 관절통
각종 눈장애 | | 눈 통증
각종 혈관 장애 | | 경동맥 경화
전신 장애 및 투여 부위 병태 | | 전신 부종, 전신 건강 상태 악화, 발열
신장 및 요로 장애 | 급성 신 손상, 당뇨성 신장 병증 | 당뇨병 신장 병증
귀 및 미로 장애 | | 현기증
생식계 및 유방 장애 | | 음낭 통증