베렉스브루정80밀리그램(티라브루티닙염산염) 약가·성분

효능·효과

재발성 또는 불응성의 B세포성 원발성 중추신경계 림프종 환자에서 단독요법 이 약의 효능효과는 전체 반응률을 근거로 허가되었으며, 생존 기간의 증가와 같은 임상적 유익성을 입증하는 임상시험결과는 없다.

용법·용량

이 약은 항암화학요법에 경험이 있는 의사의 감독 하에 투여하여야 한다. ⦁ 복용방법 이 약은 1일 1회, 1회 480 mg(6정)을 공복시 경구투여한다. 이 약을 식후투여하는 경우에는 체내 노출이 증가하여 이상반응이 증가할 수 있으므로, 식전 1시간부터 식후 2시간까지는 투여하지 않는다. ⦁ 용량 조절 이 약 투여 후 약물 이상반응이 발생하는 경우, 다음 표와 같이 이 약의 용량을 감량하거나, 투여를 보류하거나 또는 중단한다. 표 1. 용량감소 권장량 | 투여량 권장 시작용량 | 480 mg 1차 용량 감소 | 320 mg 2차 용량 감소 | 160 mg 표 2. 약물이상반응에 따른 투여 보류, 용량 감량 또는 투여 중단 이상반응 * | 처치 4등급 중성구 감소증 | ⦁ 3등급 이하로 회복될 때까지 투여 중단한다. 회복 후, 동일 용량으로 투여를 재개할 수 있다. ⦁ 재개 후 재발하는 경우, 회복될 때까지 이 약을 중단해야 한다. 회복 후, 한 단계 낮은 용량으로 투여 재개할 수 있다. 3등급 이상의 발열성 중성구 감소증 | ⦁ 2등급 이하로 회복될 때까지 투여를 중단한다. 회복 후, 동일 용량으로 투여를 재개할 수 있다. ⦁ 재개 후 재발하는 경우, 회복될 때까지 이 약을 중단해야 한다. 회복 후, 한 단계 낮은 용량으로 투여 재개할 수 있다. 3등급 혈소판 감소증 (출혈 동반) 4등급 혈소판 감소증 3등급 이상의 혈액독성 (혈소판 감소증 및 중성구 감소증 제외) 3등급 이상의 비혈액학적 독성 (간질성 폐질환 및 피부 장애 제외) 간질성 폐질환 | 2 또는 3등급 | ⦁ 1등급 이하로 회복될 때까지 이 약을 중단해야 한다. 회복 후, 동일 용량으로 투여를 재개할 수 있다. ⦁ 재개 후 재발하는 경우, 회복될 때까지 이 약을 중단해야 한다. 회복 후, 한 단계 낮은 용량으로 투여 재개할 수 있다. 4등급 | ⦁ 투여를 중단한다. 피부 장애 | 2등급 | ⦁ 항히스타민제, 부신피질 호르몬 등을 투여하여 증상이 회복되면 투여를 지속할 수 있다. ⦁ 항히스타민제, 부신피질 호르몬 등을 투여하여도 회복되지 않으면, 용량을 한 단계 낮추거나 투여를 중단한다. 3등급 이상 | ⦁ 2등급 이하로 해결될 때까지 이 약 투여를 중단해야 하며 항히스타민제, 부신피질 호르몬 등을 투여한다. 회복 후, 한 단계 낮은 용량으로 투여 재개할 수 있다. 눈 점막 피부 증후군 (스티븐스-존슨 증후군), 독성 표피 괴사 용해 | ⦁ 투여를 중단한다. * 등급은 NCI-CTCAE ver. 4.0에 따른다.

금기

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 주성분 및 구성성분에 과민증이 있는 환자 2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

이상반응

3. 이상반응

1) 임상적으로 유의한 약물이상반응(‘4. 일반적 주의’ 참조) ① 출혈(발생률은 알려지지 않음) ② 감염 : 폐렴(5.9%, 폐포자충 폐렴 포함), 아스페르길루스 감염(5.9%) 등 ③ 중증 피부 장애: 독성 표피 용해 괴사(Toxic Epidermal Necrolysis, TEN) (발생률 알려지지 않음), 눈 점막 피부 증후군 (Oculomucocutaneous syndrome, 스티븐스-존슨 증후군) (발생률 알려지지 않음), 다형성 홍반(발생률 알려지지 않음) 및 독성 피부 발진(발생률 알려지지 않음) 등의 중증 피부 장애가 발생할 수 있다. ④ 골수 억제: 발열성 호중구감소증(발생률 알려지지 않음), 호중구감소증(23.5%), 백혈구감소증(17.6%), 림프구감소증(11.8%), 혈소판감소증(5.9%) 및 빈혈(5.9%) 등 ⑤ 과민반응: 아나필락시스 등의 과민반응(발생률 알려지지 않음)이 발생할 수 있다. ⑥ 간질성 폐질환: 간질성 폐렴(발생률 알려지지 않음) 및 폐렴(발생률 알려지지 않음) 등의 간질성 폐질환이 발생할 수 있다. ⑦ 간기능 장애: AST(5.9%), ALT(5.9%), γ-GTP(발생률 알려지지 않음), ALP(발생률 알려지지 않음), 빌리루빈(발생률 알려지지 않음) 증가와 관련된 간기능 장애가 발생할 수 있다. 2) 그 외 약물이상반응 기관계 분류 | 빈도수 ≥10% | <10% | 알려지지 않음 혈액 및 림프계 장애 | | | 면역성 혈소판 감소성 자색반, 골수 부종, 림프구 침윤 심장 장애 | | | 이상성 심전도 T파 귀 및 미로 장애 | | | 현훈 눈 장애 | | | 눈 분비물, 눈 출혈, 눈 자극, 눈 충혈, 눈 가려움, 결막 출혈 위장관 장애 | 오심, 구토, 변비 | 설사 | 복통, 십이지장염, 위염, 위식도역류 질환, 말로리-바이스 증후군(Mallory-Weiss 증후군), 입 궤양 형성, 구내염, 상복부의 불편감, 복부 팽만, 설태 전신 장애 | | | 무력증, 오한, 안면 부종, 부종(말초 포함), 피로, 권태, 발열, 갈증 감염 및 기생충 감염 | | | 기관지염, 결막염, 방광염, 모낭염, 진균 감염, 인플루엔자, 후두염, 인두염, 비염, 부비동염, 요로 감염, 패혈증, 칸디다증, 복부 농양, 호흡기 감염, 헤르페스 대사 및 영양 장애 | 고칼륨혈증, 고중성지방혈증 | 리파아제 증가, 저나트륨혈증, 식욕감소, 아밀라아제 증가 | HDL 감소, 저칼륨혈증, 저인산혈증, 이상지질혈증 근골격 및 결합조직 장애 | | | 골절, 관절통, 관절염, 관절 경직, 근육 연축, 근육 쇠약, 근육 통증, 건 통증, 근골격 통증 신경계 장애 | | | 기억상실증, 무반사, 이상감각, 미각이상, 신근 발바닥 반응(extensor plantar response), 감각과민, 기면, 말초 신경병증, 지각이상, 발작, 감각 소실, 실신, 진전, 균형 장애, 하지 불안 증후군, 불면, 어지러움, 두통, 섬망 신장 및 요로 장애 | | 혈뇨, 단백뇨 | 혈중 크레아티닌 증가 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 | | | 기침, 호흡곤란, 비출혈, 호흡기 염증, 기관지 과민반응, 딸꾹질 피부 및 피하 조직 장애 | 발진(35.3%), 반점구진성 발진 | 자반증, 약물 발진 | 피부염, 두드러기, 피부 건조, 모발색 변화, 반점, 점상출혈, 광민감성, 건선, 전신 발진, 피부 장애(탈색 및 박탈 등), 얼굴 종창, 홍반, 소양증 혈관 장애 | | | 혈종, 기립성 저혈압 기타 | | | 타박상, CRP 증가, INR 증가, 체중 증가, 전립선염

투여시 주의사항

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 동반 감염이 있는 환자(골수억제 등으로 감염이 악화될 수 있음) 2) 골수 기능 저하 환자(혈구감소증이 악화될 수 있음) 3) B형 간염 보균자 또는 감염 병력이 있는 환자(HBsAg-음성 및 anti-HBc- 또는 anti-HBs-양성)(간염 바이러스가 재활성화될 수 있음) 4) 간장애 환자(투여 경험이 제한적임) 5) 신장애 환자(투여 경험이 제한적임)

4. 일반적 주의

1) 출혈 이 약 투여시 출혈이 발생할 수 있다. 이 약을 단독요법으로 투여받은 B세포성 원발성 중추신경계 림프종 환자에서 두개 내 출혈, 혈뇨 등 출혈 사례가 보고된 바 있다. 시험관내 혈소판 기능연구에서, 티라브루티닙은 임상용량에서 ADP 유도 및 콜라겐 유도 혈소판 응집을 억제하였다. 수술적 중재가 과다 출혈을 야기할 수 있기 때문에 수술이나 침습적 절차를 받는 환자에서 이 약의 투여 중단을 고려한다. 또한, 항응고제, 항혈소판제와 병용투여시 출혈 위험이 높아질 수 있으므로, 이 약과의 병용투여시에는 위험성 및 유익성을 고려하고 출혈에 대한 징후 및 증상에 대한 추가 모니터링을 고려한다(상호작용 항 참조). 2) 감염 이 약 투여시 골수 억제로 인하여 기회 감염을 포함한 감염이 발생하거나 악화될 수 있으며, B형 간염 바이러스 또는 대상포진이 재활성화될 수 있다. 환자는 이 약 투여 전 간염 바이러스 등 감염 여부를 확인하고, 이 약 투여 전에 적절한 조치를 취해야 한다. 이 약 투여 중 감염의 발생, 악화 또는 바이러스 재활성화에 대해 주의 깊게 모니터링하여야 한다. 3) 골수억제 이 약 투여시 골수억제가 발생할 수 있다. 이 약 투여 중 정기적인 혈액 검사를 통해 골수억제 여부를 주의 깊게 모니터링하여야 한다. 4) 간질성 폐질환 이 약을 단독요법으로 투여받은 B세포성 원발성 중추신경계 림프종 환자에서 간질성 폐질환으로 인한 사망이 1례 보고되었다. 이 약 투여시 간질성 폐질환이 발생할 수 있으므로, 환자를 주의 깊게 모니터링 한다. 이 약 투여 중 흉부 엑스레이, 흉부 CT 등의 평가를 실시하고, 호흡곤란, 기침 및 발열 등의 임상 증상을 확인한다. 간질성 폐질환이 의심되는 경우에는 이 약을 중단하고, 부신피질 호르몬 투여 등 적절한 치료 조치를 취해야 한다. 5) 간기능 장애 이 약 투여시 간기능 장애가 발생할 수 있으므로, 이 약 투여 중 정기 간기능 검사를 통해 환자를 주의 깊게 모니터링하여야 한다. 6) 제 2 원발성 암 다른 BTK 저해제 투여시 피부암 및 비피부암을 포함하는 2차 원발성 암의 발생이 보고된 바 있다. 이 약 투여 중 환자를 주의 깊게 모니터링하고, 필요시 햇빛에 노출되지 않도록 한다. 7) 심방세동/조동 이 약 투여시 심방조동이 보고되었고, 다른 BTK 저해제 투여시 심방세동, 심방조동 및 심실성 부정 빈맥이 보고된 바 있다. 이 약 투여 중 환자를 주의 깊게 모니터링하여야 한다.

5. 상호작용

이 약은 주로 CYP3A4에 의해 대사된다. 1) 이 약의 혈중 농도를 증가시킬 수 있는 물질 중등도 이상의 CYP3A 억제제(이트라코나졸, 클래리트로마이신, 보리코나졸 등)와의 병용투여는 이 약의 노출을 높여 이상반응을 증가시킬 수 있다. CYP3A 억제제와 병용하는 경우 환자 상태를 주의 깊게 관찰하여, 이상반응 발생 여부를 모니터링 한다. ① 이트라코나졸: 식후에 건강한 일본인 성인에게(N=12) 강한 CYP3A 억제제(이트라코나졸 200 mg을 4일간 1일 1회 투여)를 이 약 20 mg과 병용 투여하였을 때, 이 약의 Cmax 및 AUCinf의 단독 투여 대비 기하 평균비는 각각 1.24 및 1.49이었다. ② 에리트로마이신, 클래리트로마이신, 딜티아젬: 임상약리시험이 수행되지는 않았으나, 생리적 기반 약동학 모델 시뮬레이션에서 CYP3A 억제 효과를 가진 에리트로마이신, 클래리트로마이신 또는 딜티아젬과 이 약 480 mg을 병용 또는 단독 투여하였을 때, 이 약의 AUC의 단독 투여 대비 기하 평균비는 에리트로마이신, 클라리트로마이신 및 딜티아젬에 대해 각각 1.51, 1.58 및 1.48이었다. 2) 이 약의 혈중 농도를 감소시킬 수 있는 물질 중등도 이상의 CYP3A 유도제(리팜피신, 카르바마제핀, 페니토인 등)와의 병용투여는 이 약의 노출을 낮추어 유효성을 감소시킬 수 있다. CYP3A 유도제와 이 약을 병용투여하는 것은 바람직하지 않으며, 병용약물을 CYP3A 유도 효과가 없는 다른 약물로 교체한다. ① 리팜피신: 공복시 건강한 성인에게(N=15) 리팜피신(CYP3A 유도제) 600 mg을 7일간 1일 1회 반복투여하고 이 약 100 mg를 투여하거나 이 약을 단독 투여하였을 때, 이 약의 Cmax 및 AUCinf의 단독 투여 대비 기하 평균비는 각각 0.30 및 0.29이었다. 리팜피신은 OATP 1B1/1B3 저해제이기도 하며, 리팜피신과 이 약을 단회 병용 투여하였을 때는 이 약의 Cmax 및 AUC의 단독 투여 대비 기하 평균비가 1.30 및 1.11로 유의한 약동학적 차이는 관찰되지 않았다. ② 카르바마제핀, 에파비렌즈: 임상약리시험이 수행되지는 않았으나, 생리적 기반 약동학 모델 시뮬레이션에서 CYP3A 유도 효과를 가진 카르바마제핀 또는 에파비렌즈과 이 약 480 mg을 병용 또는 단독 투여하였을 때, 이 약의 AUC 기하 평균비는 카르바마제핀 및 에파비렌즈에 대해 각각 0.48 및 0.46이었다. 3) 기타 약물상호작용 ① 이 약의 투여시 출혈 위험을 증가시킬 수 있으므로, 항응고제 또는 항혈소판제와 병용투여 시에는 위험성 및 유익성을 고려하고 출혈에 대한 징후 및 증상에 대한 추가 모니터링을 고려한다 ② 위산분비 억제제: 공복시 건강한 성인에서(N=12) 위산분비 억제제(오메프라졸 20 mg을 5일간 1일 1회 투여)와 이 약 100 mg을 병용 투여시 이 약의 Cmax 및 AUCinf의 단독 투여 대비 기하 평균비는 각각 0.92 및 1.05로 유의한 약동학적 차이는 관찰되지 않았다. ③ 미다졸람: 건강한 일본인 성인에게(N=12) 이 약 320 mg 반복 투여 후 2 mg 미다졸람(CYP3A4 기질)을 투여하거나 미다졸람을 단독 투여하였을 때, 미다졸람의 Cmax 및 AUCinf의 단독 투여 대비 기하 평균비는 각각 0.74 및 0.79였다. ④ 이 약은 P-당단백(P-gp)의 기질이며, 시험관내(in vitro) 시험에서 P-gp, OATP1B1 및 MATE 1을 억제하였고, 주요 인간 대사체인 M33(하이드록시 대사체의 황산 결합체)은 OATP1B1 및 MATE1을 억제하였다.

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