3. 이상사례
1) 국소적으로 통증, 압통, 발적, 종창(부기) 또는 전신적으로 발열, 오심/구토, 설사, 두통, 피로, 근육통 등이 나타날 수 있으나, 보통 2-3일 내에 소실된다.
2) 매우 드물게 알레르기 반응에서부터 아나필락시양 쇽까지 나타날 수 있다.
3) 전신 및 국소 신경조직망의 일시적인 장애가 나타날 수 있고 자극 또는 통증에 대한 예민성에 이상이 나타날 수 있으며 마비 증세, 신경통증, 출혈 및 내출혈을 초래하는 혈관, 뇌 또는 신경 염증(예 : 길랑-바레 증후군) 등이 보고된 바 있다.
4) 생후 6개월 ∼ 18세 미만의 소아 347명, 18세 이상 ∼ 65세 미만의 성인 601명, 65세 이상의 고령자 186명을 대상으로 이 백신의 안전성을 평가하였을 때 나타난 이상사례는 다음과 같다. 이 백신 접종 후, 1,134명의 피접종자 중 751명(66.23%)에서 이 백신과의 인과관계와 관계없이 이상사례가 발생하였으며, 각 연령군 별로는 생후 6개월 ∼ 3세 미만에서 45명(66.18%), 3세 이상 ∼ 9세 미만에서 96명(73.85%), 9세 이상 ∼ 18세 미만에서 100명(67.11%), 18세 이상 ∼ 65세(성인) 미만에서 422명(70.22%), 65세 이상(노인)은 88명(47.31%)에서 이상사례가 발생하였다. 대부분이 예측 가능한 이상사례(60.05%)이었고, 224명(19.75%)에서 예측하지 못한 이상사례가 발생하였으며, 그 중 26명(2.29%)이 이 백신과의 관련성을 배제할 수 없는 것으로 나타났다.
5) 20세 이상 ∼ 55세 이하의 건강한 남성 50명을 대상으로 이 백신의 안전성을 평가하였다. 이 백신 접종 후 50명의 피접종자 중 42명(84.00%)에서 이 백신과의 인과관계와 관계없이 이상사례가 발생하였다. 대부분이 예측 가능한 이상사례(84.00%)이었고, 8명(16.00%)에서 예측하지 못한 이상사례가 발생하였으나, 이 중 1명(2.00%)에서만 이 백신과의 관련성을 배제할 수 없는 것으로 나타났다.
가. 이 백신 접종 후 6일까지 관찰된 예측 가능한 이상사례는 다음과 같다.
<생후 6개월 ∼ 18세 미만 소아, 18세 이상 성인 임상시험>
구분 | 이상사례 | 전체 (N=1,134) | 소아 (N=347) | 성인 (N=601) | 노인 (N=186)
발현율 | 중등도 이상 발현율 | 발현율 | 중등도 이상 발현율 | 발현율 | 중등도 이상 발현율 | 발현율 | 중등도 이상 발현율
n | (%) | n | (%) | n | (%) | n | (%) | n | (%) | n | (%) | n | (%) | n | (%)
국소적 반응 | 국소적 반응 | 599 | (52.82) | 109 | (9.61) | 185 | (53.31) | 51 | (14.70) | 357 | (59.40) | 56 | (9.32) | 57 | (30.65) | 2 | (1.08)
동통/통증 | 343 | (30.25) | 9 | (0.79) | 120 | (34.58) | 4 | (1.15) | 191 | (31.78) | 5 | (0.83) | 32 | (17.20) | 0 | (0.00)
압통 | 549 | (48.41) | 97 | (5.55) | 168 | (48.41) | 44 | (12.68) | 332 | (55.24) | 52 | (8.65) | 49 | (26.34) | 1 | (0.54)
발적/홍반 | 81 | (7.14) | 10 | (0.88) | 48 | (13.83) | 8 | (2.31) | 31 | (5.16) | 1 | (0.17) | 2 | (1.08) | 1 | (0.54)
종창/부기 | 35 | (3.09) | 2 | (0.18) | 19 | (5.48) | 2 | (0.58) | 16 | (2.66) | 0 | (0.00) | 0 | (0.00) | 0 | (0.00)
전신적 반응 | 전신적 반응 | 383 | (33.77) | 99 | (8.73) | 108 | (31.12) | 35 | (10.09) | 238 | (39.60) | 59 | (9.82) | 37 | (19.89) | 5 | (2.69)
발열 | 46 | (4.06) | 11 | (0.97) | 25 | (7.20) | 10 | (2.88) | 19 | (3.16) | 1 | (0.17) | 2 | (1.08) | 0 | (0.00)
오심/구토 | 37 | (3.26) | 5 | (0.44) | 13 | (3.75) | 2 | (0.58) | 20 | (3.33) | 3 | (0.50) | 4 | (2.15) | 0 | (0.00)
설사 | 35 | (3.09) | 3 | (0.26) | 7 | (2.02) | 0 | (0.00) | 25 | (4.16) | 3 | (0.50) | 3 | (1.61) | 0 | (0.00)
두통 | 137 | (12.08) | 23 | (2.03) | 34 | (9.80) | 9 | (2.59) | 88 | (14.64) | 13 | (2.16) | 15 | (8.06) | 1 | (0.54)
피로 | 217 | (19.14) | 48 | (4.23) | 57 | (16.43) | 14 | (4.03) | 142 | (23.63) | 30 | (4.99) | 18 | (9.68) | 4 | (2.15)
근육통 | 224 | (19.75) | 42 | (3.70) | 66 | (19.02) | 16 | (4.61) | 140 | (23.29) | 25 | (4.16) | 18 | (9.68) | 1 | (0.54)
<20세 이상 55세 이하 건강한 남성 임상시험>
구분 | 이상사례 | 성인 (N=50)
발현율 | 중등도 이상 발현율
n | (%) | n | (%)
국소적 반응 | 국소적 반응 | 37 | (74.00) | 8 | (16.00)
동통/통증 | 21 | (42.00) | 1 | (2.00)
압통 | 35 | (70.00) | 8 | (16.00)
발적/홍반 | 1 | (2.00) | 0 | (0.00)
종창/부기 | 1 | (2.00) | 0 | (0.00)
전신적 반응 | 전신적 반응 | 30 | (60.00) | 4 | (8.00)
발열 | 2 | (4.00) | 1 | (2.00)
오심/구토 | 1 | (2.00) | 1 | (2.00)
설사 | 4 | (8.00) | 1 | (2.00)
두통 | 10 | (20.00) | 1 | (2.00)
피로 | 14 | (28.00) | 4 | (8.00)
근육통 | 22 | (44.00) | 2 | (4.00)
나. 중대한 이상사례는 생후 6개월 ∼ 18세 미만의 소아에서 이 백신을 접종받은 후 6개월 시점까지 총 8명에서 9건이 발생하였다. 접종 후 28일 시점까지는 3명에서 3건이 발생하였고, 3건 중 2건(열성경련 1건, 급성중이염 1건)은 이 백신과 관련이 없었고, 나머지 1건(중이염)은 명확히 관련이 없었으며, 모두 후유증 없이 완전 치유되었다. 접종 후 28일 이후에서 6개월 시점까지의 안전성 추적관찰 동안 중대한 이상사례는 5명에서 6건이 발생하였으며, 이 백신과 명확히 관련이 없거나(가와사키병 1건, 위장염 1건, 세기관지염 1건), 관련이 없다고 생각됨(기관지폐렴 2건, 혈뇨 1건)으로 판단되었고, 추적조사 결과 모두 후유증 없이 완전 치유됨을 확인하였다.
이 백신을 접종받은 18세 이상 ∼ 65세 미만 및 65세 이상의 성인과 노인에서 중대한 이상사례는 접종 후 6개월 시점까지 총 5명에서 5건이 발생하였다. 접종 후 28일 시점까지는 1명에서 1건(인두염)이 발생하였고, 이 백신과 관련이 없다고 평가되었으며, 추적조사 결과 후유증 없이 완전치유 되었음을 확인하였다. 접종 후 28일 이후에서 6개월 시점까지의 안전성 추적관찰 동안 중대한 이상사례는 4명에서 4건 발생하였으며, 이 백신과 명확히 관련이 없거나(폐렴 1건, 추간판장애 1건, 백내장 1건), 관련이 없다고 생각됨(출혈성 낭 1건)으로 판단되었으며, 추적조사 결과 모두 후유증 없이 완전 치유됨을 확인하였다.
20세 이상 ∼ 55세 이하의 건강한 남성을 대상으로 한 임상시험에서 이 백신을 접종한 후 중대한 이상사례는 한 건도 발생하지 않았다.
다. 기타 : 이 백신 접종 후 28일까지 발생한 예측하지 못한 이상사례는 1,184명의 피접종자 중에서 232명(19.59%)으로 보고되었고, 감염 및 침습과 관련된 이상사례가 103명(8.70%)으로 가장 많았으며, 이 중 이 백신과의 관련성을 배제할 수 없는 이상사례는 27명(2.28%)으로 다음과 같았다. (때때로: 0.1∼5% 미만, 드물게: 0.1% 미만)
- 위장관계 장애
드물게: 복부불쾌감
- 감염 및 침습
때때로: 비인두염
드물게: 비염. 기관지염
- 전신장애 및 투여부위 상태
때때로: 주사부위 가려움
드물게: 오한, 주사부위 무감각, 적용부위 멍
- 호흡기, 흉부 및 종격 장애
드물게: 기침, 입인두통증
- 신경계 장애
드물게: 어지러움, 졸림
- 피부 및 피하조직 장애
때때로: 가려움
드물게: 홍반, 홍반성발진, 반점구진발진, 땀 과다증
- 귀 및 미로장애
때때로: 현기증
- 혈관장애
드물게: 홍조
- 이 백신에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료에서 다음과 같은 새로운 이상사례가 보고된 바 있다.
· 전신 및 투여 부위 이상: 경화(국소반응)
6) 건강한 소아를 대상으로 한 임상시험에서 이 백신의 4가 버전의 안전성을 평가하였다. 생후 6개월 이상~3세 미만의 영·유아 207명에서 이 백신의 4가 버전 접종 후 137명(66.18%)에서 이상사례가 발생하였다. 이 중 약물이상반응은 116명(56.04%)이였으며, 중대한 약물이상반응은 없었다.
가. 이 백신 접종 후 7일까지 관찰된 예측된 약물이상반응은 다음과 같다.
구분 | 약물이상반응 | 생후 6개월 이상 ~ 3세 미만 소아 (N=207)
n | (%)
국소적 반응 | 국소적 반응 | 38 | (18.36)
통증/압통 | 31 | (14.98)
홍반/발적 | 7 | (3.38)
경결/부종 | 4 | (1.93)
전신적 반응 | 전신적 반응 | 104 | (50.24)
발열(고막체온) | 74 | (35.75)
과민/야단법석 | 42 | (20.29)
보챔(짜증) | 42 | (20.29)
졸음(늘어짐) | 20 | (9.66)
식욕 감소/부진 | 14 | (6.76)
나. 이 백신의 4가 버전 접종 후 28일 동안 관찰된 예측되지 않은 약물이상반응은 소아에서 29명(14.01%) 발생하였다. 이 중 감염 관련 23명에서 상기도 감염 9건, 비염 8건, 비인두염 4건, 전신 바이러스 감염 · 급성 중이염 각 2건, 기관지염 · 위장염 · 인플루엔자 각 1건, 전신 및 투여부위 상태 관련 4명에서 열감 4건, 발열 1건, 호흡기계 관련 2명에서 기침 · 호흡 곤란 · 콧물 각 1건, 위장관계 관련 2명에서 소화 불량 · 구토 각 1건, 눈 관련 1명에서 알레르기 결막염 1건, 혈관 관련 1명에서 청색증 1건 발생하였다.
다. 이 백신의 4가 버전 접종 후 6개월 동안 관찰된 중대한 이상사례는 소아 207명 중 1명(0.48%)에서 발생(열성 경련 1건)하였으나 이 백신의 4가 버전과 관련이 없는 것으로 판정되었다.
7) 국내 시판 후 조사결과
<18세 이상 성인>
-국내에서 4년 동안 18세 이상 성인 1310명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 32.8%(430명, 1104건)이었고, 이 중 이 백신과 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 32.7%(429명, 1099건)이며, 통증 23.8%(312명, 317건), 압통23.4%(307명, 311건), 근육통 10.9%(143명, 146건), 피로 8.0%(105명, 108건), 홍반 5.1%(67명, 68건), 두통 3.9%(51명, 53건), 국소적부기 3.8%(50명, 50건), 발열 1.2%(16명, 16건), 구토 0.8%(11명, 11건), 설사 0.5%(7명, 7건), 상기도바이러스감염 0.2%(3명, 3건), 가려움, 기관지염이 각각 0.2%(2명, 2건), 비염, 편도염, 상기도감염, 환각, 구인두통이 각각 0.1%(1명, 1건)가 보고되었다. 중대한 이상사례 및 중대한 약물이상반응은 확인되지 않았다.
-예상하지 못한 이상사례 발현율은 0.2%(3명, 3건)이었고, 환각, 상기도감염, 편도염이 각각 0.1%(1명, 1건)가 보고되었다. 이들은 모두 이 백신과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응이었다. 중대하고 예상하지 못한 이상사례 및 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응은 확인되지 않았다.
<생후 6개월 이상 18세 미만인 소아>
-국내에서 4년 동안 생후 6개월 이상 18세 미만인 소아 1344명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 40.7%(547명, 989건)이었고, 이 중 이 백신과 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 17.6%(236명, 472건)이며, 압통 10.3%(139명, 140건), 통증 9.1%(122명, 122건), 발열 3.0%(40명 41건), 국소적 부종 2.5%(33명, 33건), 근육통 2.2%(30명, 30건), 홍반 2.2%(29명, 29건), 피로 1.9%(25명, 25건), 기관지염 0.6%(8명, 10건), 구토 0.6%(8명, 8건), 급성 부비동염, 알레르기 비염이 각각 0.4%(5명, 5건), 설사 0.3%(4명, 4건), 비인두염 0.2%(3명, 3건), 결막염, 두드러기, 바이러스성 위장염, 소화불량, 편도염이 각각 0.1%(2명, 2건), 두통, 림프절염, 발진, 연조직염, 인두염, 점액변, 접촉성 피부염이 각각 0.1%(1명, 1건)로 보고되었다. 중대한 이상사례 발현율은 0.2%(3명, 4건)이며 폐렴 0.1%(2명, 2건), 바이러스성 인두염, 편도염이 각각 0.1%(1명, 1건)로 보고되었다. 중대한 약물이상반응은 확인되지 않았다.
-예상하지 못한 이상사례 발현율은 10.1%(136명, 150건)이며, 상기도감염 3.3%(45명, 47건), 급성 부비동염 1.3%(17명, 17건), 편도염 1.0%(13명, 13건), 두드러기 0.8%(11명, 11건), 소화불량 0.7%(9명, 9건), 부비동염 0.5%(7명, 7건), 결막염 0.4%(5명, 5건), 변비, 인플루엔자, 접촉성 피부염이 각각 0.3%(4명, 4건), 농가진 0.2%(3명, 3건), 맥립종, 알레르기 결막염, 알레르기 피부염, 연조직염이 각각 0.1%(2명, 2건), 구강 칸디다증, 급성 복증, 급성 폐쇄성 후두염, 림프절염, 만성 부비동염, 발진, 수두, 수포성 농가진, 습진, 아프타궤양, 여드름, 열 화상, 요로 감염, 음경 상해, 점액변, 침샘 점액류, 콧물, 피하 농양이 각각 0.1%(1명, 1건)로 보고되었다. 이 중 이 백신과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 1.0%(14명, 18건)이며, 급성부비동염 0.4%(5명, 5건), 결막염, 두드러기, 소화불량, 편도염이 각각 0.1%(2명, 2건), 림프절염, 발진, 연조직염, 점액변, 접촉성 피부염이 각각 0.1%(1명, 1건)로 보고되었다. 중대하고 예상하지 못한 이상사례 및 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응은 확인되지 않았다.