2. 이상사례
1) 임상시험 경험
18~97세 성인 6,577명을 대상으로 한 아메리카, 유럽, 아시아태평양 지역에서 수행된 4건의 임상시험(프로토콜 003, 프로토콜 004, 프로토콜 005, 프로토콜 006)에서 이 백신의 안전성이 평가되었다. 각 임상시험에는 기저 의학적 상태가 안정적인 성인이 등록되었다[12. 전문가를 위한 정보, 2) 임상시험 정보 참조]. 4건의 임상시험에서 4,556명의 성인(18~49세 1,817명, 50~64세 1,252명, 65세 이상 1,487명)이 이 백신을 투여받고 2,021명의 성인이 활성 대조약을 투여받았다. 추가적인 임상시험(프로토콜010)에서 50세 이상 성인이 모집되어 총 739명(50~64세 342명, 65~74세 326명, 75세 이상 71명)이 이 백신을 투여받고 741명이 활성 대조약을 투여받았다.
모든 임상시험에서 전자 백신 접종 보고서 카드를 사용하여 백신 접종 후 30일까지 안전성이 평가되었다. 백신 접종 후 1일부터 5일까지 주사 부위 이상사례, 전신 이상사례, 체온이 계획된 수집체계에서 수집되었다(solicited adverse event). 계획되지 않은 수집체계에서 수집된 이상사례(unsolicited adverse event)는 백신 접종 후 1일부터 30일까지 보고되었다. 중대한 이상사례(SAEs)는 모든 임상시험에서 이 백신 접종 후 6개월까지 보고되었다. 약물이상반응의 발현빈도 정의는 다음과 같다: 매우 흔하게(≥10%), 흔하게(≥1% 및 <10%), 흔하지 않게(≥0.1% 및 <1%), 드물게(≥0.01% 및 <0.1%), 매우 드물게(<0.01%).
4건의 3상 임상시험(프로토콜 003, 004, 005, 006) 중 18~49세 성인에서 이 백신 접종 후 가장 흔히 보고된(>10%) 계획된 수집체계에서 수집된 약물이상반응(solicited adverse reactions)은 다음과 같았다: 주사 부위 통증(73.1%), 피로(36.0%), 두통(27.5%), 근육통(16.4%), 주사 부위 홍반(13.8%), 주사 부위 종창(13.3%). 50세 이상 성인에서 이 백신 접종 후 가장 흔히 보고된(>10%) 계획된 수집체계에서 수집된 약물이상반응은 다음과 같았다: 주사 부위 통증(41.2%), 피로(19.7%), 두통(11.0%). 18세 이상 성인에서 이 백신 접종 후 계획된 수집체계에서 수집된 국소 및 전신 약물이상반응의 대부분이 경증(강도 또는 크기 면에서)이고, 지속기간이 짧고(3일 이하), 중증 사례(정상적 일상생활을 방해하거나 크기> 10 cm인 경우)는 성인 시험대상자의 1.0% 이하에서 발생했다.
프로토콜010에서 이 백신 접종 후 가장 흔히 보고된(>10%) 계획된 수집체계에서 수집된 약물이상반응은 다음과 같았다: 주사 부위 통증(39.0%), 피로(16.5%), 두통(13.7%). 이 백신 접종 후 계획된 수집체계에서 수집된 국소 및 전신 약물이상반응의 대부분이 경증 혹은 중등증(강도 또는 크기 면에서)이고, 지속기간이 짧고(3일 이하), 중증 사례(정상적 일상생활을 방해하거나 크기> 10 cm인 경우)는 성인 시험대상자의 0.5% 이하에서 발생했다.
<계획된 수집체계에서 수집된 약물이상반응(solicited adverse reactions)>
이전에 폐렴구균 백신 접종 경험이 없는 18세 이상 성인
프로토콜 003에서는 이전에 폐렴구균 백신 접종 경험이 없는 18세 이상 성인이 등록되어 이 백신 또는 프리베나 20의 1회 접종에 무작위배정되었다. 이 백신 또는 프리베나 20 접종 후 계획된 수집체계에서 수집된 약물이상반응이 보고된 시험대상자의 비율은 각 연령군(18~49세 및 50세 이상)에서 유사했다. 백신군과 상관없이, 이전에 폐렴구균 백신 접종 경험이 없는 50세 이상 성인에서 18~49세 성인보다 계획된 수집체계에서 수집된 약물이상반응이 더 적게 보고되었다(표 1).
표 1: 이전에 폐렴구균 백신 접종 경험이 없는 18~49세 및 50세 이상 성인에서 백신 접종 후 5일 이내에 계획된 수집체계에서 수집된 국소 및 전신 약물이상반응이 발생한 시험대상자 – 프로토콜 003
| 18~49세 | 50세 이상
이 백신 n (%) | 프리베나 20 n (%) | 이 백신 n (%) | 프리베나 20 n (%)
시험대상자 수* | 200 | 100 | 1177 | 1175
국소 반응 †
홍반 중증 (>10.0 cm) | 31 (15.5) 1 (0.5) | 13 (13.0) 0 (0.0) | 64 (5.4) ‡ 2 (0.2) | 74 (6.3) ‡ 2 (0.2)
통증 중증 ¶ | 143 (71.5) 2 (1.0) | 74 (74.0) 0 (0.0) | 464 (39.4) 1 (0.1) | 607 (51.7) 1 (0.1)
종창 중증 (>10.0 cm) | 28 (14.0) 1 (0.5) | 14 (14.0) 0 (0.0) | 71 (6.0) 3 (0.3) | 98 (8.3) 2 (0.2)
전신 반응 †
피로 중증 ¶ | 81 (40.5) 2 (1.0) | 34 (34.0) 2 (2.0) | 237 (20.1) 0 (0.0) | 230 (19.6) 5 (0.4)
두통 중증 ¶ | 59 (29.5) 1 (0.5) | 24 (24.0) 0 (0.0) | 135 (11.5) 0 (0.0) | 152 (12.9) 1 (0.1)
근육통 중증 ¶ | 33 (16.5) 3 (1.5) | 14 (14.0) 1 (1.0) | 70 (5.9) 0 (0.0) | 79 (6.7) 1 (0.1)
발열 §
≥38.0°C (100.4°F) ~ <38.5°C (101.3°F) | 3 (1.5) | 0 (0.0) | 7 (0.6) | 7 (0.6)
≥38.5°C (101.3°F) ~ <39.0°C (102.2°F) | 2 (1.0) | 0 (0.0) | 6 (0.5) | 5 (0.4)
≥39.0°C (102.2°F) | 2 (1.0) | 1 (1.0) | 2 (0.2) | 3 (0.3)
* 각 시험대상자는 해당 열과 행에서 각각 한 번씩만 계수됨
†주사 부위 홍반, 주사 부위 통증, 주사 부위 종창, 피로, 두통, 근육통은 백신 접종 후 1일부터 5일까지 계획된 수집체계에서 수집됨
‡강도가 누락되거나 알 수 없는 1명의 시험대상자 포함
§ 발열은 백신 접종 후 1일부터 5일까지 계획된 수집체계에서 수집된 체온 ≥38.0°C (100.4°F)으로 정의됨. 백분율은 체온 데이터가 존재하는 시험대상자 수를 바탕으로 계산됨
¶일상적인 활동을 할 수 없음
프로토콜 004에서는 이전에 폐렴구균 백신 접종 경험이 없는 18~49세 성인이 등록되어 이 백신 또는 프로디악스-23의 1회 접종에 무작위배정되었다. 프로토콜 010에서는 이전에 폐렴구균 백신 접종 경험이 없는 50세 이상 성인이 등록되어 이 백신 또는 프로디악스-23의 1회 접종에 무작위배정되었다. 프로토콜004 및 프로토콜010에서 이 백신 또는 프로디악스-23을 접종한 18~49세 및 50세 이상 성인에서 계획된 수집체계에서 수집된 약물이상반응이 발생한 비율은 유사했다(표 2).
표 2: 이전에 폐렴구균 백신 접종 경험이 없는 18~49세 및 50세 이상 성인에서 백신 접종 후 5일 이내에 계획된 수집체계에서 수집된 국소 및 전신 약물이상반응이 발생한 시험대상자 – 프로토콜 004, 프로토콜010
| 프로토콜004 | 프로토콜010
연령 | 18~49세 | 50세 이상
| 이 백신 | 프로디악스-23 | 이 백신 | 프로디악스-23
n (%) | n (%) | n (%) | n (%)
시험대상자 수* | 1616 | 541 | 739 | 741
국소 반응 †
홍반 중증 (>10.0 cm) | 219 (13.6) 19 (1.2) | 41 (7.6) 3 (0.6) | 35 (4.7) 1 (0.1) | 47 (6.3) 1 (0.1)
통증 중증 § | 1184 (73.3) 30 (1.9) | 328 (60.6) 8 (1.5) | 288 (39.0) 2 (0.3) | 261 (35.2) 0 (0.0)
종창 중증 (>10.0 cm) | 213 (13.2) 10 (0.6) | 41 (7.6) 2 (0.4) | 36 (4.9) 1 (0.1) | 32 (4.3) 0 (0.0)
전신 반응 †
피로 중증 § | 573 (35.5) 34 (2.1) | 184 (34.0) 5 (0.9) | 122 (16.5) 1 (0.1) | 116 (15.7) 0 (0.0)
두통 중증 § | 440 (27.2) 14 (0.9) | 116 (21.4) 3 (0.6) | 101 (13.7) 1 (0.1) | 89 (12.0) 0 (0.0)
근육통 중증 § | 264 (16.3) 15 (0.9) | 47 (8.7) 2 (0.4) | 39 (5.3) 1 (0.1) | 44 (5.9) 0 (0.0)
발열 ‡
≥38.0°C (100.4°F) ~ <38.5°C (101.3°F) | 31 (1.9) | 4 (0.7) | 7 (0.9) | 7 (0.9)
≥38.5°C (101.3°F) ~ <39.0°C (102.2°F) | 11 (0.7) | 2 (0.4) | 1 (0.1) | 1 (0.1)
≥39.0°C (102.2°F) | 6 (0.4) | 6 (1.1) | 0 (0.0) | 2 (0.3)
* 각 시험대상자는 해당 열과 행에서 각각 한 번씩만 계수됨
†주사 부위 홍반, 주사 부위 통증, 주사 부위 종창, 피로, 두통, 근육통은 백신 접종 후 1일부터 5일까지 계획된 수집체계에서 수집됨
‡발열은 백신 접종 후 1일부터 5일까지 계획된 수집체계에서 수집된 체온 ≥38.0°C (100.4°F)으로 정의됨. 백분율은 체온 데이터가 존재하는 시험대상자 수를 바탕으로 계산됨
§ 일상적인 활동을 할 수 없음
이전에 폐렴구균 백신 접종 경험이 있는 50세 이상 성인
프로토콜 006에는 등록 시점에서 최소 1년 전에 폐렴구균 백신을 접종받은 50세 이상 성인이 등록되었다. 이전에 프로디악스-23을 접종한 성인(이중 눈가림; 코호트 1)은 이 백신 또는 박스뉴반스의 1회 접종에 무작위배정되었다. 이전에 프리베나 13을 접종한 성인(이중 눈가림; 코호트 2)은 이 백신 또는 프로디악스-23의 1회 접종에 무작위배정되었다. 이전에 다른 폐렴구균 백신(프리베나 13+프로디악스-23, 박스뉴반스+프로디악스-23, 프로디악스-23+프리베나 13 또는 박스뉴반스)을 접종한 성인은 이 백신 1회 접종에 배정되었다(공개라벨, 코호트 3).
코호트 1과 코호트 2에서 이 백신 또는 활성 대조약 접종 후 폐렴구균 백신 접종 경험이 있는 시험대상자로부터 계획된 수집체계에서 수집된 약물이상반응이 이전에 접종한 폐렴구균 백신과 상관없이 비슷한 비율로 보고되었다. 모든 코호트에서 이 백신 접종 후 폐렴구균 백신 접종 경험이 있는 시험대상자로부터 계획된 수집체계에서 수집된 약물이상반응이 이전에 접종한 폐렴구균 백신과 상관없이 비슷한 비율로 보고되었다(표 3).
표 3: 이전 폐렴구균 백신 접종 경험이 있는 50세 이상 성인에서 백신 접종 후 5일 이내에 계획된 수집체계에서 수집된 국소 및 전신 약물이상반응이 발생한 시험대상자 – 프로토콜 006
| 코호트 1* | 코호트 2 † | 코호트 3 ‡
이 백신 n (%) | 박스뉴반스 n (%) | 이 백신 n (%) | 프로디악스-23 n (%) | 이 백신 n (%)
집단 내 시험대상자 수 § | 230 | 117 | 174 | 85 | 105
국소 반응 ¶
홍반 중증 (>10.0 cm) | 17 (7.4) 2 (0.9) | 9 (7.7) 1 (0.9) | 13 (7.5) 2 (1.1) | 8 (9.4) 0 (0.0) | 8 (7.6) 1 (1.0)
통증 중증 # | 82 (35.7) 1 (0.4) | 51 (43.6) 0 (0.0) | 72 (41.4) 0 (0.0) | 40 (47.1) 0 (0.0) | 46 (43.8) 0 (0.0)
종창 중증 (>10.0 cm) | 19 (8.3) 0 (0.0) | 10 (8.5) 0 (0.0) | 8 (4.6) 0 (0.0) | 14 (16.5) 0 (0.0) | 11 (10.5) 1 (1.0)
전신 반응 ¶
피로 중증 # | 33 (14.3) 0 (0.0) | 20 (17.1) 0 (0.0) | 33 (19.0) 1 (0.6) | 11 (12.9) 0 (0.0) | 23 (21.9) 0 (0.0)
두통 중증 # | 16 (7.0) 1 (0.4) | 11 (9.4) 0 (0.0) | 18 (10.3) 0 (0.0) | 10 (11.8) 0 (0.0) | 9 (8.6) 0 (0.0)
근육통 중증 # | 17 (7.4) 0 (0.0) | 3 (2.6) 0 (0.0) | 17 (9.8) 1 (0.6) | 8 (9.4) 0 (0.0) | 9 (8.6) 0 (0.0)
발열 Þ
≥38.0°C (100.4°F) ~ <38.5°C (101.3°F) | 2 (0.9) | 0 (0.0) | 1 (0.6) | 0 (0.0) | 0 (0.0)
≥38.5°C (101.3°F) ~ <39.0°C (102.2°F) | 2 (0.9) | 2 (1.7) | 2 (1.1) | 1 (1.2) | 0 (0.0)
≥39.0°C (102.2°F) | 0 (0.0) | 1 (0.9) | 2 (1.1) | 0 (0.0) | 0 (0.0)
* 코호트 1은 이전에 프로디악스-23을 접종
†코호트 2는 이전에 프리베나 13을 접종
‡코호트 3은 이전에 프리베나 13+프로디악스-23 (n=45) 또는 박스뉴반스+프로디악스-23 (n=5) 또는 프로디악스-23+프리베나 13 (n=54) 또는 박스뉴반스 (n=1) 또는 프리베나 20 (n=0)을 접종
§각 시험대상자는 해당 열과 행에서 각각 한 번씩만 계수됨
¶주사 부위 홍반, 주사 부위 통증, 주사 부위 종창, 피로, 두통, 근육통은 백신 접종 후 1일부터 5일까지 계획된 수집체계에서 수집됨
# 일상적인 활동을 할 수 없음
Þ발열은 백신 접종 후 1일부터 5일까지 계획된 수집체계에서 수집된 체온 ≥38.0°C (100.4°F)으로 정의됨. 백분율은 체온 데이터가 존재하는 시험대상자 수를 바탕으로 계산됨
<인플루엔자 백신과 병용투여의 안전성>
프로토콜 005에서 이 백신을 불활화 4가 인플루엔자 백신인 Fluzone® Quadrivalent와 병용투여했을 때의 안전성 프로파일이 이 백신의 안전성 프로파일과 전반적으로 유사했다.
<계획되지 않은 수집체계에서 수집된 약물이상반응(Unsolicited adverse reactions)>
4건의 3상 임상시험(프로토콜003, 004, 005, 006)에서 보고된 계획되지 않은 수집체계에서 수집된 약물이상반응은 다음과 같다 : 주사 부위 소양증(0.9%), 오한(0.7%), 구역(0.7%), 설사(0.4%), 어지러움(0.6%), 림프절병증(0.4%) 및 관절통(0.3%). 시험책임자가 시험 백신과 관련 있다고 판정한, 백신접종 후 1개월 이내의 계획되지 않은 수집체계에서 수집된 약물이상반응 측면에서 뚜렷한 패턴이나 백신 군들 간 불균형은 없었다.
프로토콜010에서 각 중재군에서 계획되지 않은 수집체계에서 수집된 약물이상반응을 보고한 시험대상자 비율은 11% 미만이었다. 이 임상시험에서 보고된 계획되지 않은 수집체계에서 수집된 약물이상반응은 다음과 같다: 주사 부위 소양증(1.6%), 구역(0.4%), 관절통(0.3%), 오한(0.3%) 및 설사(0.3%). 전신 약물이상반응이 발생한 시험대상자 비율은 중재군 간에 유사하였다.
<중대한 이상사례(SAE)>
4건의 3상 임상시험(프로토콜003, 004, 005, 006)에서 백신 접종 후 6개월 이내에 중대한 이상사례가 1건 이상 보고된 시험대상자의 비율이 이 백신 접종군(1.4%)과 활성 대조약 접종군(2.0%) 간 유사했다. 중대한 이상사례 측면에서 뚜렷한 패턴이나 백신군들 간 불균형은 없었다. 시험책임자가 이 백신과 관련 있다고 판정한 중대한 약물이상반응은 2건으로, 과민 반응으로서 접종 30분 이내 발생한 기관지연축(0.02%) 및 연조직염(0.02%)이었다.
프로토콜010에서 중대한 이상사례가 발생한 시험대상자의 비율은 낮았고(≤3%), 이 백신 접종군 및 프로디악스-23 중재군 간에 유사하였다. 백신과 관련된 중대한 이상사례는 보고되지 않았다.
5. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
임상 자료
임부에서 이 백신에 대하여 적절하고 잘 통제된 임상시험은 없으며, 이 백신의 임상시험들로부터 나온 임상 자료에서 임신 중 백신 관련 위해성 여부는 확립되지 않았다. 여성에서의 폐렴구균성 질환 위해성을 고려하여 임부에 대한 접종을 결정해야 한다.
비임상 자료
발달 및 생식독성 연구에서 암컷 랫드에게 짝짓기 28일 전과 7일 전, 수태기 제6일, 수유기 제7일에 이 백신을 근육주사로 투여했다. 각 투여 시, 체중 kg 당 기준으로 약 100배의 경계에 해당하는 42 mcg/dose 용량(사람 성인 용량의 절반 용량)으로 이 백신을 랫드에게 투여하였다. 배/태자 치사 또는 태자 기형은 없었고 이유 전 발달 상의 이상사례가 관찰되지 않았다. 임신 중 태반 전달 및/또는 수유를 통해 모체 항체를 획득한 결과로, 랫드 출생자에서 이 백신의 21개 혈청형 모두에 대해 항체가 관찰되었다.
2) 수유부
이 백신의 유즙 생성에 대한 영향, 유즙 내 분포, 또는 모유수유 영아에 대한 영향을 평가할 만한 인체 데이터는 존재하지 않는다.
7. 고령자에 대한 투여
6건의 3상 임상시험(프로토콜003, 004, 005, 006, 007, 010)에서 시험대상자의 약 36%가 65세 이상이었다. 이 백신을 접종받은 시험대상자 5,451명 중 1,893명(34.7%)이 65세 이상이고 411명(7.5%)이 75세 이상이었다. 전체적으로, 65세 미만 시험대상자와 비교해 65~74세 및 75세 이상 시험대상자들에서 안전성 프로파일이나 면역반응의 임상적으로 유의한 차이는 없었다.