알투비오주[에파네스옥토코그알파(혈액응고인자VIII-Fc-VWF-XTEN 융합단백, 유전자재조합)] 약가·성분 | 파뮤다

효능·효과

이 약은 소아 및 성인 혈우병 A형 환자(선천성 VIII 인자 결핍)에서 다음의 경우에 사용한다. - 출혈 빈도 감소를 위한 일상적 예방요법 (Routine prophylaxis) - 출혈 시 보충 요법(on-demand) 및 출혈 억제 - 수술 전후 출혈의 관리 이 약은 폰 빌레브란트 (von Willebrand disease) 치료에는 사용하지 않는다.

용법·용량

이 약은 재구성한 후 정맥주사용으로만 사용한다. 이 약은 A형 혈우병에 대한 치료경험이 있는 의사의 감독 하에 치료를 개시하여야 한다. • 이 약 각 바이알 라벨에 국제단위(IU)로 표시된 재조합 VIII 인자 역가가 명시되어 있다. 1 IU는 정상 사람 혈장 1 mL에 포함된 VIII 인자 활성에 해당한다. • 이 약의 용량 및 투여 기간은 VIII 인자의 결핍 정도, 출혈 부위 및 범위, 환자의 임상적 상태에 따라 결정한다. 생명을 위협하는 출혈의 경우 보충요법에 대한 주의깊은 모니터링이 필요하다. • 역가는 1단계 응고분석법(one-stage clotting assay)을 사용하여 결정한다. 검증된 1단계 응고분석법을 사용하여 VIII 인자 활성을 측정하는 것을 권장한다. (‘4. 일반적 주의’ 항 참조)

투여량 계산

이 약 1 IU는 체중 Kg당 VIII인자의 혈중 활성도를 2% (IU/dL)까지 증가시킬 것으로 예상한다. 50 IU/kg 투여시 IU/dL (또는 정상 %)로 표현되는 VIII 인자 활성의 예상증가치는 다음과 같이 계산한다. VIII 인자의 예상 증가치 (IU/dL 또는 정상 %) = 50 IU/kg x 2(IU/kg당 IU/dL) 특정 목표 VIII 인자 활성도를 달성하기 위한 용량은 다음의 식을 사용하여 계산한다: 투여량(IU) = 체중(kg) x 필요한 VIII 인자 증가치(IU/dL 또는 정상 %) x 0.5(IU/dL당 IU/kg)

일상적 예방요법 (Routine prophylaxis)

성인 및 소아에서의 일상적 예방을 위한 권장 투여량은 50 IU/kg을 주 1회 투여한다.

출혈 시 보충 요법 (on-demand) 및 출혈 억제

이 약의 용량 및 투여빈도는 환자의 임상적 상태에 따라 결정한다. 출혈 시 보충 요법 및 출혈 억제를 위한 이 약의 투여는 표 1과 같다. 표 1. 보충 요법 및 출혈 에피소드 억제를 위한 투여량 출혈 유형 | 권장 용량 | 추가 정보 경증 및 중등증 예: 합병증이 없는 관절 출혈, 경미한 근육 출혈, 점막 또는 피하 출혈 | 50 IU/kg 단회 투여 | 예방요법 투여 후 2~3일 이내에 발생하는 경증 및 중등증 출혈 에피소드의 경우, 보다 낮은 용량인 30 IU/kg을 사용할 수 있다. 2~3일마다 30 또는 50 IU/kg의 추가 용량을 고려할 수 있다. 중증 예: 두개내, 후복막, 장요근 및 목 출혈, 구획 증후군을 동반한 근육 출혈 및 헤모글로빈 수치의 유의한 감소와 관련된 출혈 | 50 IU/kg 단회 투여 | 2~3일마다 30 또는 50 IU/kg의 추가 용량을 고려할 수 있다. 출혈 치료 후 예방요법(해당되는 경우) 재개의 경우, 출혈 치료를 위한 마지막 투여와 예방요법 투여 재개 사이에 최소 72시간의 간격을 두는 것을 권장한다. 이후 환자의 정기 투여 일정으로 평소와 같이 예방요법을 지속할 수 있다.

수술 전후 관리

수술 전후 출혈 관리를 위한 이 약 투여는 표 2와 같으며, 이는 수술 전 최소 6주간의 예방요법을 받은 참여자들의 결과에 기반한다. 표 2. 수술 전후 관리를 위한 투여량 수술 유형 | 수술 전 용량 | 수술 후 용량 경미한 수술 예: 발치 | 50 IU/kg 단회 투여 | 수술 전 용량 투여 2~3일 후 30 또는 50 IU/kg의 추가 용량을 고려할 수 있다. 대수술 예: 두개내, 복강내, 관절 치환술 또는 복잡한 치과 시술 | 50 IU/kg 단회 투여 | 임상적으로 필요한 경우 2~3일마다 30 또는 50 IU/kg의 추가 용량을 투여할 수 있다.

금기

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약 및 이 약 성분에 대해 아나필락시스를 포함한 중증 과민반응을 보인 환자

이상반응

정보가 없어요

투여시 주의사항

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 과민반응 아나필락시스를 포함한 알레르기성 과민반응은 혈액 인자의 대체 치료법에서 나타날 수 있다. 이 약에서 과민반응이 보고되었다. 아나필락시스로 진행될 수 있는 과민반응의 징후(두드러기, 호흡 곤란, 가슴 답답함, 천명, 저혈압 및 가려움증 등)에 대해 환자에게 알린다. 이 약으로 치료받는 환자에서 과민반응 증상이 발생하는 경우, 이 약 사용 중단을 권고하고 즉각적인 응급 치료를 받도록 조치해야 한다. 2) 중화 항체(억제인자) 이 약 투여 후 이 약에 대한 중화 항체(억제인자)가 형성될 수 있다. A형 혈우병의 치료 시 혈액 인자 대체 치료법에서 중화항체 형성이 보고되었다. 이 약을 사용하는 환자는 모두 적절한 임상적 관찰 및 실험실 검사를 통해 VIII 인자 중화항체 (억제인자) 발생에 대해 모니터링해야 한다. 환자의 혈장 VIII 인자 수치가 예상대로 증가하지 않거나 이 약 투여 후 출혈이 조절되지 않는 경우, 억제인자(중화 항체)의 존재여부를 검사해야 한다(‘4. 일반적 주의 1) 실험실적 검사 모니터링’ 항 참조). 3) 심혈관 위험 기존 심혈관 위험인자가 있는 혈우병 환자에서 VIII 인자 대체요법은 심혈관 위험을 증가시킬 수 있다.

3. 이상사례

1) 임상시험 이 약의 안전성은 일상적 예방요법, 출혈 에피소드의 보충 요법 또는 수술 전후 관리를 위해 이 약을 1회 이상 투여 받은 중증 A형 혈우병(내인성 VIII 인자 활성이 1% 미만)이 있는 이전에 치료받은 환자(previously treated patients, PTP)를 대상으로 진행 중인 임상시험 1건과 완료된 임상시험 2건에서 총 479.4 시험대상자-년 동안 모니터링되었다. 3상 임상시험에 참여한 277명의 시험대상자 중 성인(18세 이상)은 161명 (58.2%), 청소년(12세~18세 미만)은 37명(13.4%), 12세 미만 소아는 79명(28.5%)이었다. 249명(89.9%)의 시험대상자가 최소 50일의 노출일을 달성했으며, 총 노출일 중앙값 92.0일(범위 2~141)이었다. 임상시험에서 보고된 약물이상반응은 아래 표3에 기관계 분류 및 발현빈도별에 따라 나타내었다: 매우 흔하게(≥ 10%), 흔하게(≥ 1% 이고 < 10%), 흔하지 않게(≥ 0.1% 이고 < 1%), 드물게(≥ 0.01% 이고 < 0.1%), 매우 드물게(< 0.01%), 빈도 불명(이용 가능한 자료로부터 추정할 수 없음). 약물이상반응은 일상적 예방 요법 또는 보충 요법으로 치료받은 277명의 시험대상자 중 111명(40.1%)에서 보고되었다. 성인 및 청소년에서 가장 흔한 약물이상반응은 관절통 및 두통(각 23.9%)과 12세 미만 소아에서 발열(13.5%) 및 구토(10.8%)였다. 이 시험들에서 VIII 인자에 대한 억제인자는 검출되지 않았으며 아나필락시스 사례는 보고되지 않았다. 표 3: 이 약에 대해 보고된 약물이상반응 기관계 분류(SOC) | 선호 용어(PT) | N=277 * 시험대상자 수 (%) | 빈도 각종 신경계 장애 | 두통 1 | 44(15.9) | 매우 흔하게 근골격 및 결합 조직 장애 | 관절통 | 46 (16.6) | 매우 흔하게 사지 통증 | 16 (5.8) | 흔하게 등허리 통증 | 12 (4.3) | 흔하게 전신 장애 및 투여 부위 병태 | 발열 | 17 (6.1) | 흔하게 주사 부위 반응 | 2 (0.7) | 흔하지 않게 각종 위장관 장애 | 구토 | 10 (3.6) | 흔하게 피부 및 피하조직 장애 | 습진 | 6 (2.2) | 흔하게 발진 2 | 5 (1.8) | 흔하게 두드러기 3 | 3 (1.1) | 흔하게 *3건의 제3상 임상시험들에서 277명의 시험대상자 1 두통 (편두통을 포함) 2 발진 (반상-구진 발진을 포함) 3 두드러기 (구진 두드러기를 포함) 혈전색전증 사건은 시험대상자의 1%(3/277)에서 발생했으며, 이들 모두 기존의 위험 인자 (대퇴골 골절, 혈관종, 심방세동, 이상지질혈증, HIV 감염)를 가지고 있었다. 2) 시판 후 경험 시판 후 경험에서 다음과 같은 이상반응이 보고되었다: • VIII 인자 억제인자 발생 • 아나필락시스를 포함한 알레르기 유형의 과민 반응(현재까지 모든 반응은 처음 3회 투여 내에 발생하였다.) 3) 면역원성 임상 프로그램에서 모든 시험대상자를 대상으로 VIII 인자에 대한 면역원성(억제인자)에 대해 모니터링한 결과, VIII 인자에 대한 중화 항체가 발생한 시험대상자는 없었다. VIII 인자에 반응하는 항체의 검출은 분석의 민감도 및 특이성을 포함한 많은 인자에 크게 의존한다. 따라서 이 약에 대한 항체 발생률과 다른 VIII 인자 제품에 대한 항체 발생률의 유의미한 비교는 어렵다. 이 약 3상 시험(치료 기간 중앙값 96.3주) 동안 평가 가능한 환자 276명 중 4명(1.4%)에서 일시적 치료 후 항 약물 항체(ADA, anti-drug antibodies)가 발생했다. ADA가 VIII 인자 수치 또는 PK 노출 매개변수에 미치는 영향은 관찰되지 않았다. 출혈 에피소드 또는 안전성과 관련하여 ADA의 영향은 관찰되지 않았다. 이 약에 대하여 이전에 치료받지 않은 환자 (PUP, Previously Untreated Patients)를 대상으로 한 연구는 실시되지 않았다.

4. 일반적 주의

1) 실험실적 검사 모니터링 임상시험 경험을 근거로 예방적 용량 조절을 위한 VIII 인자 활성 수치의 일상적인 모니터링은 필요하지 않다. 생명을 위협하는 출혈 혹은 대수술의 경우, 후속 주사의 용량 및 빈도 결정을 위해 VIII 인자 활성 수치의 모니터링이 필요하다. 혈장 VIII 인자 활성 평가가 필요한 경우 검증된 in vitro 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 기반의 1단계 응고분석법(one-stage clotting assay)을 사용하는 것이 권장된다. 환자 혈액 샘플에서 VIII 인자 활성을 측정할 때 1단계 응고분석법을 사용하는 경우, VIII 인자 활성 결과는 사용하는 aPTT 시약의 종류 및 분석에 사용된 표준품에 따라 크게 영향을 받을 수 있다. 임상시험에서는 Actin-FSL을 기반으로 한 1단계 응고분석법이 사용되었다. 발색분석법(chromogenic assay) 및 Actin-FS 시약을 사용한 1단계 응고분석법에서는 VIII 인자 활성 수치가 약 2.5배 높게 측정되는 것으로 나타났다. 이러한 분석법을 사용하는 경우 결과를 2.5로 나누어 환자의 VIII 인자 활성 수준을 추정한다. 추가적으로, SYnthASil을 사용한 1단계 응고분석법에서는 VIII 인자 활성 수치가 30% 낮게 나타났다. 이 약으로 출혈이 조절되지 않고 예상되는 VIII 인자 활성 혈장 수치에 도달하지 못하는 경우 VIII 인자 억제인자가 존재하는지 확인하기 위한 분석을 실시한다. VIII 인자 억제인자를 측정하기 위해, 임상시험에서는 1단계 응고분석법(Actin-FSL을 시약으로 사용)을 적용한 Nijimegen-Bethesda assay를 사용하였다. 2) 치료 경험이 없는 환자(PUP) 이전 치료 경험이 없는 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 이전 치료 경험이 없는 환자에 대해서 중화 항체 (억제인자)의 생성 및 출혈률 등을 주의깊게 모니터링해야 한다. 3) 카테터 관련 합병증 중심정맥장치(Central Venous Access Device, CVAD)가 필요한 경우, 국소감염, 균혈증, 카테터 부위 혈전증을 포함하는 CVAD 관련 합병증의 위험을 고려해야 한다. 4) 운전 및 기계 조작에 미치는 영향 이 약은 운전 또는 기계 조작 능력에 영향을 미치지 않거나, 영향이 있더라도 무시할 수 있는 수준이다.

11. 적용상의 주의사항

1) 준비 및 재구성 ① 주사액 조제는 무균 조작으로 수행되어야 하며 평평한 작업대를 사용해야 한다. ② 백색 내지 미백색의 동결건조분말이 들어 있는 이 약 바이알과 희석액 프리필드시린지를 사용 전에 실온에 도달하도록 한다. ③ 바이알의 플라스틱 캡을 제거하고 알코올 솜으로 바이알의 고무 마개를 닦은 후 고무 마개가 마를 때까지 기다린다. ④ 수동식의약품혼합용기구 포장의 뚜껑을 완전히 제거한다. 수동식의약품혼합용기구를 포장에서 꺼내거나 수동식의약품혼합용기구 포장의 안쪽을 만지지 말아야 한다. ⑤ 바이알을 평평한 작업대에 놓는다. 한 손으로 안정적으로 잡는다. 다른 손으로는 수동식의약품혼합용기구를 바이알 위에 놓는다. 수동식의약품혼합용기구의 스파이크(뾰족한 부분)는 고무 마개 중앙 바로 위에 위치해야 한다. 스파이크가 바이알 마개의 중앙에 구멍을 뚫고 완전히 삽입될 때까지 수동식의약품혼합용기구를 똑바로 아래로 누른다. ⑥ 수동식의약품혼합용기구에서 포장 커버를 들어 올려 커버를 제거한다. ⑦ 분말형 약물을 재구성할 때는 제공된 희석액 프리필드시린지만 사용한다. 플런저 막대의 끝 둥근 부분(Circular disk)을 잡고, 플런저 막대의 팁을 희석액 프리필드시린지 끝에 넣는다. 플런저 막대가 단단히 부착될 때까지 시계방향(오른쪽)으로 돌린다. ⑧ 한 손으로 희석액 프리필드시린지의 캡 바로 아래 부분을 잡아 캡이 위를 향하도록 한다. 희석액 프리필드시린지의 캡 바로 아래 돌출부를 잡고 있는지 확인한다. 캡이 제거되었거나 단단히 부착되어 있지 않은 경우에는 사용하지 않는다. ⑨ 다른 손으로 캡을 잡고 90도 각도로 구부려서 캡을 제거하면 프리필드시린지의 유리팁이 보인다. 프리필드시린지의 유리 팁 또는 캡 내부를 만지지 않는다. ⑩ 바이알이 평평한 작업대에 놓여 있는지 확인한다. 희석액 프리필드시린지의 팁을 수동식의약품혼합용기구 입구에 삽입한다. 수동식의약품혼합용기구에 단단히 부착될 때까지 희석액 프리필드시린지를 시계방향(오른쪽)으로 돌린다. ⑪ 플런저 막대를 천천히 아래로 눌러 용제를 바이알에 모두 주입한다. 플런저 막대는 이 과정 이후에 약간 올라갈 수 있다. 이것은 일반적인 현상이다. ⑫ 프리필드시린지가 수동식의약품혼합용기구에 여전히 연결된 상태에서 바이알을 부드럽게 빙빙 돌려 분말을 완전히 용해시킨다. 최종 용액은 투명하고 무색 내지 유백색이어야 한다. 흔들지 않는다. 육안으로 보이는 입자가 들어 있거나 탁한 경우 조제된 이 약을 사용하지 않는다. ⑬ 플런저 막대를 끝까지 누르고 희석액 시린지가 수동식의약품혼합용기구에 단단히 부착되어 있는지 확인한 후 바이알을 거꾸로 돌려 세운다. 플런저 막대를 천천히 아래로 당겨 바이알의 모든 용액을 희석액 시린지로 빨아들인다. 이 때 플런저 막대를 희석액 시린지에서 완전히 꺼내지 않도록 주의한다. ⑭ 수동식의약품혼합용기구에서 희석액 시린지를 시계방향(오른쪽)으로 돌려 부드럽게 푼다. 수동식의약품혼합용기구가 부착된 바이알은 폐기한다. 이 때 주사기 팁이나 캡 안쪽을 만지지 않는다. ⑮ 재구성된 이 약은 즉시 사용한다. 직사광선을 피해야 하며 조제 후 냉장 보관해서는 안 된다. 2개 이상의 바이알을 필요로 하는 용량의 경우, 위에 기술된 ③~⑫ 단계까지 진행한 후 다음 절차를 따른다. ① 빈 시린지를 반시계 방향(왼쪽)으로 돌려 수동식의약품혼합용기구부터 제거한다. 더 큰 루어락(leur lock) 시린지를 다음 바이알에 연결할 준비가 될 때까지 희석액 프리필드시린지를 바이알에서 분리하지 않는다. ② 수동식의약품혼합용기구는 더 큰 루어락 주사기를 연결할 때 필요하므로 바이알에 계속 부착된 상태로 유지한다. ③ 루어락 시린지를 시계 방향(오른쪽)으로 완전히 안쪽에 자리잡을 때까지 돌려 부착한다. ④ ⑬~⑭단계에 설명을 참조하여 재구성된 바이알의 내용물을 시린지에 합친다. ⑤ 사용할 각 바이알에 대해 이 통합(pooling) 절차를 반복한다. 필요한 용량을 통합(pooling)한 후 보다 큰 루어락 시린지를 사용하여 투여를 진행한다. 2) 주사방법 - 이 약은 정맥 주사용으로만 사용한다. 조제한 용액은 투여 전에 입자 및 변색에 대해 육안으로 검사해야 한다. 용액이 투명하고 무색 내지 약간 유백색임을 확인하고, 이 약이 탁하거나 변색되었거나 육안으로 보이는 입자가 들어있는 경우 사용하지 않는다. - 재구성한 이 약을 다른 약물과 동일한 튜브 또는 용기에 투여하지 않는다. - 이 약은 자가 투여가 가능하다. - 이 약을 처방받은 환자 또는 보호자는 의료진으로부터 이 약의 투여에 대한 교육을 받아야 한다. 투여 단계: ① 시린지가 단단히 부착될 때까지 시계방향(오른쪽)으로 돌려 비이식형혈관접속용기구 관의 연결부 끝에 시린지를 부착한다. ② 시린지에서 모든 공기가 제거되고 이 약이 비이식형혈관접속용기구 바늘을 채울 때까지 플런저 막대를 민다. 바늘을 통해 이 약 용액을 밀어 내지 않는다. ③ 비이식형혈관접속용기구 바늘에서 바늘 보호 커버를 제거한다. ④ 이 약의 투여 속도는 환자가 편안한 수준에서 결정되어야 하고, 1~10분에 걸쳐 천천히 정맥 주사를 실시한다 (‘13. 전문가를 위한 정보 3) 임상시험 정보’ 항 참조). ⑤ 이 약을 주입한 후, 비이식형혈관접속용기구를 제거하고 적절히 폐기한다.